Combinação de Nilotinibe (AMN107) e RAD001 em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda

Critério de inclusão:

1. Pacientes com:

   • AML de novo ou AML secundária de MDS que não são candidatos a quimioterapia mielossupressora, ou
   • AML de novo ou AML secundária de MDS que têm doença recidivante ou são refratários à terapia padrão
2. Pacientes com pelo menos 18 anos ou mais
3. Pacientes com performance status da OMS de 0 a 2 com expectativa de vida em tratamento de pelo menos 3 meses
4. Os pacientes devem ter se recuperado de quimioterapia citotóxica anterior; o tratamento com Hidroxiureia ou Ara-C é permitido até 24 horas antes da primeira administração do medicamento em estudo.
5. Os pacientes devem ter creatinina sérica <= 1,5 x LSN, SGOT/SGPT <= 3 x LSN e bilirrubina total <= 2,0 x LSN
6. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar.
7. Consentimento informado por escrito obtido de acordo com as diretrizes locais

Critério de exclusão:

1. Pacientes com LMA FAB M3.
2. Pacientes com expectativa de duplicação da explosão periférica em uma semana.
3. Pacientes que tiveram transplante alogênico, singênico ou autólogo de medula óssea ou transplante de células-tronco anteriores há menos de 2 meses.

4. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • FEVE < 45% ou abaixo do limite inferior institucional da faixa normal (o que for maior), conforme determinado por varredura MUGA ou ecocardiograma
   • Bloqueio de ramo esquerdo completo
   • Uso de marcapasso cardíaco
   • Depressão ST > 1mm em 2 ou mais derivações e/ou inversão da onda T em 2 ou mais derivações contíguas
   • Níveis de dosagem da síndrome do QT longo congênito de 400 a 1200 mg QD. Muitos dos eventos adversos comuns relatados nos estudos de leucemia de Fase II de imatinibe (STI0106, STI0110) também foram relatados no estudo de Fase I de nilotinibe, embora uma frequência notavelmente menor de edema periférico tenha sido identificada no estudo de nilotinibe.
   • História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais significativas
   • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
   • QTc > 450 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
   • Medicação concomitante que prolonga o intervalo QT
   • Bloqueio de ramo direito mais hemibloqueio anterior esquerdo, bloqueio bifascicular
   • Infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes de iniciar Nilotinibe
   • Angina instável diagnosticada ou tratada nos últimos 12 meses
   • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
5. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou adultos em idade fértil que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade.
6. Condição médica ou psiquiátrica grave e/ou não controlada concomitante que pode interferir na conclusão do estudo.
7. Pacientes que tiveram mais de 2 regimes anteriores para sua doença atual recidivante ou refratária primária atual
8. Pacientes com infecção ativa descontrolada.
9. Paciente com qualquer infiltrado pulmonar na radiografia de tórax inicial conhecido como novo nas 4 semanas anteriores. Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores
10. Tratamento crônico com esteroides sistêmicos ou outro agente imunossupressor
11. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas não controladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas
12. Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
13. Outra doença médica grave e/ou não controlada concomitante que possa comprometer a participação no estudo (ou seja, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, infecção grave, desnutrição grave, angina instável ou insuficiência cardíaca congestiva - classe III ou IV da New York Heart Association, arritmias ventriculares doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio em seis meses, doença hepática ou renal crônica, ulceração ativa do trato gastrointestinal superior)
14. Uma história conhecida de soropositividade para o HIV
15. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de RAD001 (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
16. Pacientes com diátese hemorrágica ativa ou em uso de medicação antivitamina K oral (exceto cumarina em baixa dose)
17. Hipocalemia
18. Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres capazes de conceber e que não desejam praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz.
19. Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de mTor.
20. Histórico de descumprimento de regimes médicos
21. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo