Combinación de nilotinib (AMN107) y RAD001 en pacientes con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con:

   • AML de novo o AML secundaria de MDS que no son candidatos para quimioterapia mielosupresora, o
   • AML de novo o AML secundaria de MDS que tienen enfermedad recidivante o son refractarios a la terapia estándar
2. Pacientes de al menos 18 años o más.
3. Pacientes con estado funcional de la OMS de 0 a 2 con una esperanza de vida en tratamiento de al menos 3 meses
4. Los pacientes deben haberse recuperado de una quimioterapia citotóxica previa; Se permite el tratamiento con hidroxiurea o Ara-C hasta 24 horas después de la primera administración del fármaco del estudio.
5. Los pacientes deben tener una creatinina sérica de <= 1,5 x ULN, SGOT/SGPT <= 3 x ULN y bilirrubina total <= 2,0 x ULN
6. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la dosificación del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.
7. Consentimiento informado por escrito obtenido de acuerdo con las pautas locales

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con LMA FAB M3.
2. Pacientes con una duplicación esperada del blasto periférico dentro de una semana.
3. Pacientes que hayan tenido un trasplante alogénico, singénico o autólogo de médula ósea o trasplante de células madre menos de 2 meses antes.

4. Deterioro de la función cardíaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • FEVI < 45 % o por debajo del límite inferior institucional del rango normal (el que sea mayor) según lo determinado por exploración MUGA o ecocardiograma
   • Bloqueo completo de rama izquierda del haz
   • Uso de un marcapasos cardíaco
   • Descenso del ST > 1 mm en 2 o más derivaciones y/o inversión de la onda T en 2 o más derivaciones contiguas
   • Niveles de dosis de síndrome de QT largo congénito de 400 a 1200 mg QD. Muchos de los eventos adversos comunes informados en los estudios de leucemia de fase II de imatinib (STI0106, STI0110) también se informaron en el estudio de fase I de nilotinib, aunque se identificó una frecuencia notablemente menor de edema periférico en el estudio de nilotinib.
   • Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares significativas
   • Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
   • QTc > 450 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
   • Medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT
   • Bloqueo de rama derecha más hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo bifascicular
   • Infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio de Nilotinib
   • Angina inestable diagnosticada o tratada durante los últimos 12 meses
   • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
5. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad fértil que no emplean un método anticonceptivo eficaz.
6. Condición médica o psiquiátrica severa y/o no controlada concurrente que pueda interferir con la finalización del estudio.
7. Pacientes que tenían más de 2 regímenes previos para su enfermedad actual recidivante o refractaria primaria actual
8. Pacientes con infección activa no controlada.
9. Paciente con cualquier infiltrado pulmonar en la radiografía de tórax basal que se sepa que es nuevo en las 4 semanas previas. Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores
10. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor
11. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
12. Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.
13. Otra enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio (es decir, diabetes no controlada, hipertensión no controlada, infección grave, desnutrición grave, angina inestable o insuficiencia cardíaca congestiva: clase III o IV de la New York Heart Association, arritmias ventriculares cardiopatía isquémica activa, infarto de miocardio dentro de los seis meses, enfermedad hepática o renal crónica, ulceración activa del tracto GI superior)
14. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
15. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de RAD001 (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
16. Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o con medicación antivitamina K oral (excepto cumarina en dosis bajas)
17. Hipopotasemia
18. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o mujeres que pueden concebir y no desean practicar un método anticonceptivo altamente efectivo.
19. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTor.
20. Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
21. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo