Combinatie van nilotinib (AMN107) en RAD001 bij patiënten met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met:

   • De novo AML of secundaire AML van MDS die geen kandidaat zijn voor myelosuppressieve chemotherapie, of
   • De novo AML of secundaire AML van MDS die een recidiverende ziekte hebben of ongevoelig zijn voor standaardtherapie
2. Patiënten van minimaal 18 jaar of ouder
3. Patiënten met een WHO-prestatiestatus van 0 tot 2 met een levensverwachting onder behandeling van ten minste 3 maanden
4. Patiënten moeten hersteld zijn van eerdere cytotoxische chemotherapie; behandeling met Hydroxyurea of ​​Ara-C is toegestaan ​​tot 24 uur na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Patiënten moeten een serumcreatinine hebben van <= 1,5 x ULN, SGOT/SGPT <= 3 x ULN en totaal bilirubine <= 2,0 x ULN
6. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voor aanvang van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd.
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen volgens lokale richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met AML FAB M3.
2. Patiënten met een verwachte verdubbeling van de perifere blast binnen een week.
3. Patiënten die minder dan 2 maanden eerder een allogene, syngene of autologe beenmergtransplantatie of stamceltransplantatie hebben ondergaan.

4. Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

   • LVEF < 45% of onder de institutionele ondergrens van het normale bereik (welke hoger is) zoals bepaald door MUGA-scan of echocardiogram
   • Compleet linker bundeltakblok
   • Gebruik van een pacemaker
   • ST-depressie van > 1 mm in 2 of meer afleidingen en/of T-golfinversies in 2 of meer aaneengesloten afleidingen
   • Congenitaal lang QT-syndroom dosisniveaus van 400 tot 1200 mg QD. Veel van de vaak voorkomende bijwerkingen die werden gemeld in de imatinib Fase II leukemie (STI0106, STI0110) studies werden ook gemeld in de nilotinib Fase I studie, hoewel een opmerkelijk lagere frequentie van perifeer oedeem werd vastgesteld in de nilotinib studie.
   • Geschiedenis van of aanwezigheid van significante ventriculaire of atriale tachyaritmieën
   • Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut)
   • QTc > 450 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
   • QT-verlengende gelijktijdige medicatie
   • Rechter bundeltakblok plus linker voorste hemiblok, bifasciculair blok
   • Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan het starten met Nilotinib
   • Instabiele angina gediagnosticeerd of behandeld in de afgelopen 12 maanden
   • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
5. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptie gebruiken.
6. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoening die de voltooiing van het onderzoek kan verstoren.
7. Patiënten die meer dan 2 eerdere regimes hadden voor hun huidige recidiverende of huidige primaire refractaire ziekte
8. Patiënten met een ongecontroleerde actieve infectie.
9. Patiënt met enig longinfiltraat op de baseline thoraxfoto waarvan bekend is dat het nieuw is in de voorgaande 4 weken. Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken
10. Chronische behandeling met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum
11. Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen
12. Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
13. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie, ernstige infectie, ernstige ondervoeding, instabiele angina pectoris of congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV, ventriculaire aritmieën actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct binnen zes maanden, chronische lever- of nierziekte, actieve ulceratie van het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal)
14. Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit
15. Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van RAD001 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
16. Patiënten met een actieve, bloedende diathese of orale anti-vitamine K-medicatie (behalve lage dosis coumarine)
17. Hypokaliëmie
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vrouwen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen.
19. Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTor-remmer.
20. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
21. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven