Nelfinavir mesilato nel trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi

Criterio di inclusione:

• KS comprovato da biopsia che coinvolge la pelle (con o senza coinvolgimento viscerale) senza necessità di terapia citotossica urgente; non dovrebbero esserci prove di miglioramento del KS nelle 4 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento nello studio

• Stato di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 noto, come documentato da qualsiasi test rapido per l'HIV autorizzato a livello nazionale, eseguito in combinazione con lo screening (o test di immunoassorbimento enzimatico [ELISA], kit di test e confermato da test approvato in ogni studio sito; solo partecipanti negli Stati Uniti (USA): in alternativa, questa documentazione può includere un record che dimostri che un altro medico ha documentato lo stato HIV del partecipante in base a:

  • Test diagnostici approvati, o

  • La documentazione scritta del medico curante attestante che l'infezione da HIV è stata documentata, con informazioni di supporto sulla storia medica rilevante del partecipante e/o sulla gestione attuale dell'infezione da HIV

    • I partecipanti iscritti al di fuori degli Stati Uniti devono disporre di una sequenza di test diagnostici di conferma appropriata per gli standard nazionali, descritta in dettaglio come sopra, eseguita indipendentemente dal precedente stato HIV documentato; per i partecipanti HIV-negativi, il test deve essere eseguito non più di 1 mese prima dell'iscrizione allo studio; NOTA: il termine "autorizzato" si riferisce a un kit approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti o, per siti situati in paesi diversi dagli Stati Uniti, a un kit che è stato certificato o concesso in licenza da un organismo di supervisione all'interno di tale paese e convalidato internamente; Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale; un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un immunodosaggio enzimatico/chemiluminescente (E/CIA) basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. Western blot o carica virale plasmatica di acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1
• Il partecipante può essere precedentemente non trattato per KS o refrattario o intollerante a una o più terapie precedenti per KS
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Bilirubina totale: entro i limiti normali in ciascun laboratorio locale del sito di studio
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina transaminasi (ALT) (siero glutammato-piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Livelli di creatinina =< limite superiore della normalità istituzionale; o clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

• I partecipanti sieropositivi all'HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) con i seguenti criteri:

  • Un regime ART completo che non includa il farmaco in studio come uno di un minimo di 3 farmaci attivi, che possono includere un inibitore dell'integrasi o efavirenz in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
  • Il regime ART non deve includere inibitori della proteasi (PI); i partecipanti non devono aver ricevuto un regime basato su PI per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento
  • I partecipanti devono avere un acido ribonucleico plasmatico (RNA) dell'HIV non rilevabile o, se l'RNA plasmatico è rilevabile, devono seguire lo stesso regime stabile per un minimo di 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio
  • Nessun numero minimo di cluster di differenziazione (CD)4, ma massimo RNA plasmatico dell'HIV di 1.000 copie/mL
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'iscrizione allo studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno avuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima dell'arruolamento nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
• I partecipanti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nelfinavir
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che hanno attività antivirale contro KSHV o che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 19 (2C19) non sono idonei; ogni regime ART deve essere rivisto dal PI prima di determinare l'idoneità a ricevere nelfinavir mesilato (NFV); i substrati sensibili dovrebbero essere evitati; dei farmaci antiretrovirali sono esclusi solo delavirdina, nevirapina, antiretrovirali potenziati con cobicistat (inibitore forte del CYP3A4), maraviroc (substrato sensibile del CYP3A4) e PI (inibitore forte del CYP3A4); sono vietate anche le seguenti droghe:

Forti inibitori del CYP3A4:

• Antibiotici: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
• HIV: inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (delavirdina, nevirapina), inibitori della proteasi (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), antiretrovirali potenziati con cobicistat (ad es. elvitegravir); NOTA: Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative tra nelfinavir e i seguenti antiretrovirali: efavirenz (forte inibitore del CYP3A4), etravirina (forte inibitore del CYP3A4); pertanto, questi antiretrovirali non saranno esclusi
• Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, fluconazolo, posaconazolo
• Antidepressivi: nefazodone
• Antidiuretico: conivaptan
• GI: cimetidina, aprepitant
• Epatite C: boceprevir, telaprevir
• Varie: arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pomelo, carambola, agrumi esotici o ibridi di pompelmo

Forti induttori del CYP3A4:

• Glucocorticoidi: cortisone (> 50 mg), idrocortisone (> 40 mg), prednisone (> 10 mg), metilprednisolone (> 8 mg), desametasone (> 1,5 mg)
• Anticonvulsivanti: fenitoina, carbamazepina, primidone, fenobarbital e altri farmaci anticonvulsivanti che inducono enzimi (EIACD)
• Antibiotici: rifampicina (rifampicina), rifabutina, rifapentina
• Varie: erba di San Giovanni, modafinil

Forti inibitori del CYP2C9:

• Antimicotici: fluconazolo; elenchi che includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con il CYP3A o 2C19

Farmaci con attività antivirale KSHV:

• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che possono interferire con la replicazione di KSHV non sono idonei Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il riferimento alla scrivania dei medici possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe; gli elenchi includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interferire con la replicazione di KSHV

  • Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con alte dosi di nelfinavir
  • Diarrea cronica definita da feci molli o acquose che si verificano più di 3 volte al giorno al basale e che durano più di 4 settimane o che non si attenuano con una terapia adeguata alla condizione prima dell'arruolamento nello studio
  • - Il partecipante è <2 anni libero da un altro tumore maligno primario; le eccezioni includono il carcinoma della pelle a cellule basali, il carcinoma a cellule squamose della pelle in stadio 0-I, il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma anale in situ
  • Uso di terapia sistemica con corticosteroidi (ad eccezione delle dosi sostitutive di glucocorticoidi e/o mineralcorticoidi per insufficienza surrenalica); sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria o intranasale per condizioni allergiche o broncospastiche