Vaccino contro le cellule dendritiche (DC) per il melanoma metastatico
Valutazione randomizzata di fase II dell'immunizzazione contro le cellule tumorali in soggetti con melanoma metastatico utilizzando cellule dendritiche mature autologhe
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Storicamente, il melanoma metastatico è stato associato a una prognosi infausta. Recentemente, numerosi agenti immunoterapeutici, in particolare gli inibitori del checkpoint, sono passati all'avanguardia della terapia. Gli inibitori del checkpoint come ipilimumab, pembrolizumab e nivolumab hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma. Nonostante ciò, non tutti i pazienti rispondono agli inibitori del checkpoint, e anche i pazienti che inizialmente rispondono alla terapia con inibitori del checkpoint spesso successivamente ricadono (durata mediana della risposta di 2 anni); le risposte complete rimangono rare. Pertanto, sono chiaramente necessarie immunoterapie più efficaci.
Il concetto di somministrazione di vaccini a base di cellule dendritiche (DC) per stimolare una risposta immunitaria contro le cellule tumorali ha mostrato risultati promettenti nel trattamento dei tumori avanzati. Sipuleucel-T, ora approvato dalla FDA per il trattamento del carcinoma prostatico avanzato, è uno di questi vaccini costituito da cellule autologhe presentanti l'antigene (APC) attivate ex vivo da una proteina di fusione costituita dall'antigene fosfatasi acida prostatica (PAP) e dai granulociti -fattore stimolante le colonie di macrofagi (GM-CSF). Sebbene i tassi di risposta a Sipuleucel-T siano bassi, studi recenti suggeriscono che i vaccini DC hanno il potenziale per migliorare la sopravvivenza aumentando l'ampiezza e la diversità delle cellule T specifiche del melanoma.
È noto che il metodo di rilascio dell'antigene (Ag) è importante per il successo dei vaccini DC, ma non è chiaro quale sia il metodo più efficace nel produrre risposte antitumorali. Gli approcci testati clinicamente includono la pulsazione con Ags peptidici definiti HLA limitati, il caricamento con proteine purificate, la trasfezione con mRNA, l'ingegnerizzazione con vettori virali codificanti Ag e l'utilizzo di cellule tumorali autologhe o linee cellulari allogeniche direttamente come fonti di Ag. L'efficacia può essere misurata in vivo utilizzando endpoint surrogati, come lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) specifiche del tumore. È stato riportato che la sopravvivenza prolungata dei pazienti con melanoma vaccinati è correlata all'induzione di test DTH positivi. L'attività antitumorale può anche essere valutata mediante l'analisi ELISpot della frequenza delle cellule T produttrici di IFNγ specifico per tumore-Ag. Per valutare la qualità dei vaccini DC, è possibile misurare marcatori surrogati della funzione DC, inclusi marcatori di maturazione, espressione di molecole costimolatorie e produzione di IL12p70, una citochina critica nella risposta antitumorale
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15232
- Upmc Upci Hcc
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I soggetti devono avere melanoma in stadio III-IV (qualsiasi spessore del tumore e qualsiasi numero di coinvolgimento dei linfonodi e metastasi in transito o metastasi a distanza) (AJCC). Ogni diagnosi sarà confermata dalla revisione della patologia presso il Melanoma Center dell'Università di Pittsburgh Cancer Institute.
- Tutti i soggetti devono essere HLA-A2 positivi (richiesto per i test immunologici).
- I soggetti devono essersi ripresi completamente dall'intervento.
- Disponibilità di cellule tumorali resecabili o in banche di tessuti per la preparazione del vaccino con cellule dendritiche tumorali autologhe.
- Numero sufficiente di cellule tumorali disponibili per la preparazione del vaccino con cellule dendritiche tumorali autologhe (min 2,6 x 10 7).
- Numero sufficiente di DC di almeno 12 X 10 6 per la preparazione del vaccino a cellule dendritiche tumorali autologhe (se un numero di cellule inferiore a quello necessario sarà ottenuto da un ciclo di leucoferesi, la seconda leucoferesi sarà ripetuta a distanza di 2 settimane).
- I soggetti non devono aver ricevuto alcuna chemioterapia o immunoterapia nelle quattro settimane precedenti la vaccinazione (sei settimane per nitrosourea, mitomicina).
- I soggetti devono avere una sopravvivenza prevista maggiore o uguale a 12 mesi.
- I soggetti devono avere un performance status ECOG 0 o 1.
- I soggetti devono avere il seguente pretrattamento iniziale e successivo
- parametri di laboratorio: Granulociti >=2.500/mm3 Linfociti >=1000/mm3 Piastrine >100.000/mm3 Creatinina sierica <=1,5 X l'ULN AST, ALT, GGT, LDH, Alk phos <= 2,5 X l'ULN Bilirubina sierica <=1,5 X ULN
- I soggetti devono avere >= 18 anni di età e devono essere in grado di comprendere il consenso informato scritto.
- Nessuna evidenza di infezione attiva, indipendentemente dal grado di gravità o localizzazione. I soggetti con infezioni attive (che richiedano o meno una terapia antibiotica) possono essere idonei dopo la completa risoluzione dell'infezione. I soggetti in terapia antibiotica devono sospendere gli antibiotici per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento.
- I soggetti con malattia misurabile devono sottoporsi a una valutazione dell'estensione della malattia (stadiazione del tumore) eseguita entro 30 giorni dall'inizio del trattamento.
- Le valutazioni di base del pretrattamento per i parametri di laboratorio devono essere ottenute entro 10-18 giorni dalla registrazione del soggetto
Criteri di esclusione:
- I soggetti attualmente trattati con agenti antinfiammatori inclusa la terapia con glucocorticoidi non sono idonei.
- I soggetti attualmente in trattamento con steroidi non sono idonei, ma possono ricevere il vaccino contro le cellule dendritiche del tumore autologo DC 4 settimane dopo la cessazione degli steroidi. Sono ammissibili i soggetti che assumono steroidi di mantenimento a causa di insufficienza surrenalica.
- Soggetti con test di funzionalità epatica gravemente alterati [AST (SGOT), ALT (SGPT), GGT, Alk.Phos, LDH e bilirubina totale superiore a 2 X ULN].
- Soggetti con dolore incontrollato.
- Soggetti con malattie autoimmuni, HIV ed epatite
- Soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche.
- Soggetti con precedente tumore maligno attivo (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma e carcinoma in situ della cervice).
- Soggetti che sono stati precedentemente immunizzati con il vaccino contro il melanoma fino a quando non sono stati registrati 10 soggetti in ciascun braccio di trattamento.
- Soggetti in stato di gravidanza.
- Soggetti che hanno sensibilità ai farmaci per fornire anestesia locale.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: PARALLELO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Vaccino co-coltivato con cellule di melanoma
Cellule dendritiche co-coltivate con cellule di melanoma iniettate come vaccino intra/perinodale sotto guida ecografica
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I soggetti riceveranno in regime ambulatoriale 4 somministrazioni intra/perilininfonodali settimanali ecoguidate del vaccino a cellule dendritiche tumorali autologhe.
La dose delle cellule dendritiche delle cellule tumorali autologhe/vaccino sarà 1-5 X 106.
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SPERIMENTALE: Vaccino pulsato con lisati di cellule tumorali
Le cellule dendritiche pulsate con lisati di cellule tumorali sono state iniettate come vaccino intra/peri-nodalmente sotto guida ecografica
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I soggetti riceveranno in regime ambulatoriale 4 somministrazioni intra/perilininfonodali settimanali ecoguidate del vaccino a cellule dendritiche tumorali autologhe.
La dose delle cellule dendritiche delle cellule tumorali autologhe/vaccino sarà 1-5 X 106.
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SPERIMENTALE: Vaccino fuso con cellule tumorali
Le cellule dendritiche fuse con cellule tumorali sono state iniettate come vaccino intra/perinodalmente sotto guida ecografica
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I soggetti riceveranno in regime ambulatoriale 4 somministrazioni intra/perilininfonodali settimanali ecoguidate del vaccino a cellule dendritiche tumorali autologhe.
La dose delle cellule dendritiche delle cellule tumorali autologhe/vaccino sarà 1-5 X 106.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Risposta di ipersensibilità di tipo ritardato (DTH).
Lasso di tempo: 12 mesi
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Risposta di ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) al vaccino autologo a cellule dendritiche (DC) caricato con antigene iniettato per via intradermica in vivo
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12 mesi
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Risposta ELISpot al melanoma
Lasso di tempo: 12 mesi
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Risposte delle cellule T CD8+ e CD4+ del sangue periferico contro cellule tumorali autologhe ed epitopi di melanoma presentati da HLA, utilizzando saggi ELISPOT e MHC-peptide tetramer.
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12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: John M Kirkwood, MD, Upmc Upci Hcc
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- UPCI 01-171
- 5P01CA073743 (NIH)
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