Вакцина на основе дендритных клеток (ДК) для лечения метастатической меланомы
Рандомизированная фаза II оценки иммунизации против опухолевых клеток у субъектов с метастатической меланомой с использованием аутологичных зрелых дендритных клеток
Обзор исследования
Подробное описание
Исторически метастатическая меланома была связана с плохим прогнозом. В последнее время многочисленные иммунотерапевтические агенты, особенно ингибиторы контрольных точек, вышли на передний план терапии. Ингибиторы контрольных точек, такие как ипилимумаб, пембролизумаб и ниволумаб, произвели революцию в лечении меланомы. Несмотря на это, не все пациенты реагируют на ингибиторы контрольных точек, и даже у пациентов, которые первоначально реагируют на терапию ингибиторами контрольных точек, часто позже возникает рецидив (медианная продолжительность ответа 2 года); полные ответы остаются редкостью. Таким образом, явно необходимы более эффективные иммунотерапевтические средства.
Концепция введения вакцин на основе дендритных клеток (ДК) для стимулирования иммунного ответа против опухолевых клеток показала себя многообещающей при лечении запущенных форм рака. Sipuleucel-T, в настоящее время одобренная FDA для лечения распространенного рака простаты, представляет собой одну из таких вакцин, которая состоит из аутологичных антигенпрезентирующих клеток (APC), активированных ex vivo слитым белком, состоящим из антигена простатической кислой фосфатазы (PAP) и гранулоцитов. - макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Хотя показатели ответа на Sipuleucel-T низкие, недавние исследования показывают, что вакцины DC могут улучшить выживаемость за счет увеличения количества и разнообразия специфичных для меланомы Т-клеток.
Известно, что метод доставки антигена (Ag) важен для успеха ДК-вакцин, но остается неясным, какой метод наиболее эффективен для получения противоопухолевого ответа. Подходы, протестированные в клинических условиях, включают импульсное введение HLA-рестриктированных определенных пептидных АГ, загрузку очищенными белками, трансфекцию мРНК, разработку вирусных векторов, кодирующих АГ, и использование аутологичных опухолевых клеток или аллогенных клеточных линий непосредственно в качестве источников АГ. Эффективность может быть измерена in vivo с использованием суррогатных конечных точек, таких как развитие опухолеспецифических реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Сообщалось, что длительное выживание вакцинированных пациентов с меланомой коррелирует с индукцией положительных тестов на ГЗТ. Противоопухолевую активность также можно оценить с помощью ELISpot-анализа частоты встречаемости опухоле-Ag-специфических IFNγ-продуцирующих Т-клеток. Для оценки качества DC-вакцин можно измерить суррогатные маркеры функции DC, включая маркеры созревания, экспрессию костимулирующих молекул и продукцию IL12p70, критического цитокина в противоопухолевом ответе.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15232
- Upmc Upci Hcc
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Субъекты должны иметь меланому стадии III-IV (любая толщина опухоли и любое количество вовлеченных лимфатических узлов, а также транзитные метастазы или отдаленные метастазы) (AJCC). Каждый диагноз будет подтвержден патологоанатомическим исследованием в Центре меланомы Института рака Университета Питтсбурга.
- Все субъекты должны быть HLA-A2 положительными (требуется для иммунологического тестирования).
- Субъекты должны были полностью восстановиться после операции.
- Доступность резектабельных или тканевых опухолевых клеток для приготовления вакцины из аутологичных опухолевых дендритных клеток.
- Достаточное количество опухолевых клеток, доступных для приготовления вакцины из аутологичных опухолевых дендритных клеток (мин. 2,6 x 10 7).
- Достаточное количество ДК не менее 12 X 10 6 для приготовления препарата аутологичной противоопухолевой вакцины на дендритных клетках (если за один курс лейкофереза будет получено меньшее количество клеток, чем необходимо, второй лейкоферез повторяют с интервалом в 2 недели).
- Субъекты не должны получать какую-либо химиотерапию или иммунотерапию в течение четырех недель, предшествующих вакцинации (шесть недель для нитромочевины, митомицина).
- Ожидаемая продолжительность жизни субъектов должна быть больше или равна 12 месяцам.
- Субъекты должны иметь статус производительности ECOG 0 или 1.
- Субъекты должны пройти следующую начальную и последующую предварительную обработку
- лабораторные параметры: Гранулоциты >=2500/мм3 Лимфоциты >=1000/мм3 Тромбоциты >100000/мм3 Креатинин сыворотки <=1,5 X ВГН АСТ, АЛТ, ГГТ, ЛДГ, Алкфос <= 2,5 X ВГН Билирубин сыворотки <=1,5 X ВГН
- Субъекты должны быть >= 18 лет и должны быть в состоянии понять письменное информированное согласие.
- Нет признаков активной инфекции, независимо от степени тяжести или локализации. Субъекты с активными инфекциями (независимо от того, требуют ли они антибактериальной терапии) могут иметь право на участие после полного разрешения инфекции. Субъекты, получающие антибиотикотерапию, должны отказаться от антибиотиков не менее чем за 7 дней до начала лечения.
- Субъекты с измеримым заболеванием должны пройти оценку степени заболевания (стадия опухоли) в течение 30 дней после начала лечения.
- Базовые оценки лабораторных параметров перед лечением должны быть получены в течение 10–18 дней после регистрации субъекта.
Критерий исключения:
- Субъекты, получающие в настоящее время противовоспалительные средства, включая терапию глюкокортикоидами, не подходят.
- Субъекты, получающие в настоящее время лечение стероидами, не соответствуют критериям, но могут получить аутологичную DC-вакцину на основе опухолевых дендритных клеток через 4 недели после прекращения приема стероидов. Субъекты, принимающие поддерживающие стероиды из-за недостаточности надпочечников, имеют право на участие.
- Субъекты с тяжелыми нарушениями функциональных проб печени [АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), GGT, Alk.Phos, LDH и общий билирубин более чем в 2 раза выше ВГН].
- Субъекты с неконтролируемой болью.
- Субъекты с аутоиммунными заболеваниями, ВИЧ и гепатитом
- Субъекты с симптоматическими метастазами в головной мозг.
- Субъекты с активным предшествующим злокачественным новообразованием (за исключением немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки).
- Субъекты, которые ранее были иммунизированы вакциной против меланомы до 10 субъектов, были зарегистрированы в каждой группе лечения.
- Субъекты, которые беременны.
- Субъекты, чувствительные к препаратам для местной анестезии.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Вакцина, совместно культивируемая с клетками меланомы
Дендритные клетки, совместно культивированные с клетками меланомы, инъецированными в качестве вакцины интра/периодально под ультразвуковым контролем
|
Субъекты будут получать в амбулаторных условиях 4 раза в неделю под ультразвуковым контролем внутри/перилимфатические узлы введения аутологичной опухолевой дендритной клеточной вакцины.
Доза аутологичных дендритных клеток опухолевых клеток/вакцины будет составлять 1-5×106.
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Импульсная вакцина с лизатом опухолевых клеток
Дендритные клетки, обработанные лизатом опухолевых клеток, вводили в качестве вакцины интра/перинодально под ультразвуковым контролем.
|
Субъекты будут получать в амбулаторных условиях 4 раза в неделю под ультразвуковым контролем внутри/перилимфатические узлы введения аутологичной опухолевой дендритной клеточной вакцины.
Доза аутологичных дендритных клеток опухолевых клеток/вакцины будет составлять 1-5×106.
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Вакцина слилась с опухолевыми клетками
Дендритные клетки, слитые с опухолевыми клетками, вводили в виде вакцины внутри/периодально под ультразвуковым контролем.
|
Субъекты будут получать в амбулаторных условиях 4 раза в неделю под ультразвуковым контролем внутри/перилимфатические узлы введения аутологичной опухолевой дендритной клеточной вакцины.
Доза аутологичных дендритных клеток опухолевых клеток/вакцины будет составлять 1-5×106.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на нагруженную антигеном аутологичную дендритно-клеточную вакцину (ДК), введенную внутрикожно in vivo
|
12 месяцев
|
|
ELISpot ответ на меланому
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Реакции CD8+ и CD4+ Т-клеток периферической крови против аутологичных опухолевых клеток и эпитопов меланомы, представленных HLA, с использованием анализов ELISPOT и MHC-пептидного тетрамера.
|
12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: John M Kirkwood, MD, Upmc Upci Hcc
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- UPCI 01-171
- 5P01CA073743 (Национальные институты здравоохранения США)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .