Dendritische Zellen (DC)-Impfstoff für metastasierendes Melanom
Randomisierte Phase-II-Bewertung der Immunisierung gegen Tumorzellen bei Patienten mit metastasierendem Melanom unter Verwendung von autologen reifen dendritischen Zellen
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Historisch wurde metastasierendes Melanom mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht. In jüngster Zeit sind zahlreiche Immuntherapeutika, insbesondere Checkpoint-Inhibitoren, in den Vordergrund der Therapie gerückt. Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab haben die Behandlung des Melanoms revolutioniert. Trotzdem sprechen nicht alle Patienten auf Checkpoint-Inhibitoren an, und selbst Patienten, die anfänglich auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, erleiden später häufig einen Rückfall (mittlere Ansprechdauer von 2 Jahren); vollständige Antworten sind selten. Daher werden eindeutig wirksamere Immuntherapien benötigt.
Das Konzept der Verabreichung von auf dendritischen Zellen (DC) basierenden Impfstoffen zur Auslösung einer Immunantwort gegen Tumorzellen hat sich bei der Behandlung von fortgeschrittenem Krebs als vielversprechend erwiesen. Sipuleucel-T, jetzt von der FDA für die Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs zugelassen, ist ein solcher Impfstoff, der aus autologen antigenpräsentierenden Zellen (APC) besteht, die ex vivo durch ein Fusionsprotein aktiviert werden, das aus dem Antigen Prostatasäurephosphatase (PAP) und Granulozyten besteht -Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF). Obwohl die Ansprechraten auf Sipuleucel-T niedrig sind, deuten neuere Studien darauf hin, dass DC-Impfstoffe das Potenzial haben, das Überleben zu verbessern, indem sie die Breite und Vielfalt melanomspezifischer T-Zellen erhöhen.
Es ist bekannt, dass die Methode der Antigen (Ag)-Zufuhr wichtig für den Erfolg von DC-Impfstoffen ist, aber es bleibt unklar, welche Methode am effektivsten ist, um Antitumor-Antworten hervorzurufen. Zu den klinisch getesteten Ansätzen gehören das Pulsen mit HLA-beschränkten definierten Peptid-Ags, das Beladen mit gereinigten Proteinen, das Transfizieren mit mRNA, das Engineering mit Ag-kodierenden viralen Vektoren und die direkte Verwendung von autologen Tumorzellen oder allogenen Zelllinien als Quellen von Ag. Die Wirksamkeit kann in vivo anhand von Surrogat-Endpunkten gemessen werden, wie z. B. der Entwicklung tumorspezifischer Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ (DTH). Es wurde berichtet, dass das verlängerte Überleben von geimpften Melanompatienten mit der Induktion positiver DTH-Tests korreliert. Die Antitumoraktivität kann auch durch ELISpot-Analyse der Häufigkeit von Tumor-Ag-spezifischen IFNγ-produzierenden T-Zellen bewertet werden. Um die Qualität der DC-Impfstoffe zu beurteilen, können Ersatzmarker der DC-Funktion gemessen werden, darunter Reifungsmarker, co-stimulatorische Molekülexpression und IL12p70-Produktion, ein kritisches Zytokin bei der Antitumorantwort
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
- Upmc Upci Hcc
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Die Probanden müssen ein Melanom im Stadium III-IV haben (jede Tumordicke und jede Anzahl von Lymphknotenbefall und In-Transit-Metastasen oder Fernmetastasen) (AJCC). Jede Diagnose wird durch eine pathologische Überprüfung im Melanoma Center des University of Pittsburgh Cancer Institute bestätigt.
- Alle Probanden müssen HLA-A2-positiv sein (erforderlich für immunologische Tests).
- Die Probanden müssen sich vollständig von der Operation erholt haben.
- Verfügbarkeit von resezierbaren oder gewebebankierten Tumorzellen für die Herstellung von autologen dendritischen Tumorzellimpfstoffen.
- Ausreichende Anzahl verfügbarer Tumorzellen für die Herstellung eines autologen dendritischen Tumorzellen-Impfstoffs (min. 2,6 x 10 7).
- Ausreichende Anzahl von DCs von mindestens 12 x 10 6 für die Herstellung des Impfstoffpräparats aus autologen dendritischen Tumorzellen (wenn durch einen Leukopherese-Zyklus weniger als die benötigte Anzahl an Zellen erhalten wird, wird die zweite Leukopherese im Abstand von 2 Wochen wiederholt).
- Die Probanden dürfen innerhalb der vier Wochen vor der Impfung (sechs Wochen für Nitrosoharnstoff, Mitomycin) keine Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten haben.
- Die Probanden müssen eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Monaten haben.
- Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
- Die Probanden müssen die folgende anfängliche und nachfolgende Vorbehandlung erhalten
- Laborparameter: Granulozyten >=2.500/mm3 Lymphozyten >=1.000/mm3 Blutplättchen >100.000/mm3 Serumkreatinin <=1,5 x der ULN AST, ALT, GGT, LDH, Alk phos <= 2,5 x der ULN Serumbilirubin <=1,5 x ULN
- Die Probanden müssen >= 18 Jahre alt sein und in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen.
- Kein Hinweis auf eine aktive Infektion, unabhängig vom Schweregrad oder der Lokalisation. Patienten mit aktiven Infektionen (unabhängig davon, ob sie eine Antibiotikatherapie benötigen oder nicht) können nach vollständiger Abheilung der Infektion in Frage kommen. Patienten, die eine Antibiotikatherapie erhalten, müssen vor Beginn der Behandlung mindestens 7 Tage lang keine Antibiotika einnehmen.
- Bei Probanden mit messbarer Erkrankung muss innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Beurteilung des Ausmaßes der Erkrankung (Tumor-Staging) durchgeführt werden.
- Baseline-Bewertungen für Laborparameter vor der Behandlung müssen innerhalb von 10 bis 18 Tagen nach der Registrierung des Probanden erhalten werden
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die derzeit mit entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich einer Glukokortikoidtherapie, behandelt werden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
- Patienten, die derzeit mit Steroiden behandelt werden, sind nicht geeignet, können jedoch 4 Wochen nach Beendigung der Steroidbehandlung den autologen DC-Tumor-dendritischen Zellimpfstoff erhalten. Probanden, die wegen Nebenniereninsuffizienz Erhaltungssteroide erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
- Patienten mit stark abnormalen Leberfunktionstests [AST (SGOT), ALT (SGPT), GGT, Alk.Phos, LDH und Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN].
- Personen mit unkontrollierten Schmerzen.
- Patienten mit Autoimmunerkrankungen, HIV und Hepatitis
- Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen.
- Probanden mit aktiver früherer Malignität (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses).
- Probanden, die zuvor mit Melanom-Impfstoff immunisiert wurden, bis 10 Probanden in jedem Behandlungsarm registriert wurden.
- Probanden, die schwanger sind.
- Probanden, die empfindlich auf Medikamente reagieren, um eine Lokalanästhesie durchzuführen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Mit Melanomzellen kokultivierter Impfstoff
Dendritische Zellen, die zusammen mit Melanomzellen kultiviert werden, die als Impfstoff intra/peri-nodal unter Ultraschallkontrolle injiziert werden
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Die Probanden erhalten ambulant 4 wöchentlich ultraschallgesteuerte intra-/perilymphknotenverabreichungen des autologen tumordendritischen Zellimpfstoffs.
Die Dosis der autologen dendritischen Tumorzellen/Impfstoff beträgt 1-5 x 106.
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EXPERIMENTAL: Mit Tumorzelllysaten gepulster Impfstoff
Dendritische Zellen, gepulst mit Tumorzelllysaten, wurden als Vakzin intra/perinodal unter Ultraschallführung injiziert
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Die Probanden erhalten ambulant 4 wöchentlich ultraschallgesteuerte intra-/perilymphknotenverabreichungen des autologen tumordendritischen Zellimpfstoffs.
Die Dosis der autologen dendritischen Tumorzellen/Impfstoff beträgt 1-5 x 106.
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EXPERIMENTAL: Impfstoff fusioniert mit Tumorzellen
Dendritische Zellen, die mit Tumorzellen fusioniert waren, wurden als Vakzin intra/perinodal unter Ultraschallführung injiziert
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Die Probanden erhalten ambulant 4 wöchentlich ultraschallgesteuerte intra-/perilymphknotenverabreichungen des autologen tumordendritischen Zellimpfstoffs.
Die Dosis der autologen dendritischen Tumorzellen/Impfstoff beträgt 1-5 x 106.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (DTH).
Zeitfenster: 12 Mo
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Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (DTH) auf antigenbeladenen autologen, dendritischen Zellimpfstoff (DC), der intradermal in vivo injiziert wurde
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12 Mo
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ELISpot-Reaktion auf Melanom
Zeitfenster: 12 Mo
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CD8+- und CD4+-T-Zellantworten aus peripherem Blut gegen autologe Tumorzellen und HLA-präsentierte Melanom-Epitope unter Verwendung von ELISPOT- und MHC-Peptid-Tetramer-Assays.
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12 Mo
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: John M Kirkwood, MD, Upmc Upci Hcc
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- UPCI 01-171
- 5P01CA073743 (NIH)
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Klinische Studien zur Impfung
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