Pazopanib di fase II in combinazione con paclitaxel settimanale nel carcinoma uroteliale refrattario

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma a cellule transizionali istologicamente confermato (TCC) dell'urotelio (vescica, pelvi renale, uretere o uretra). L'istologia mista è consentita purché l'istologia predominante sia TCC
2. Prima recidiva dopo il trattamento con un massimo di due regimi chemioterapici.

3. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.

   Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (p. es., emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.

4. Età ≥ 18 anni
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
6. Criteri di malattia misurabili secondo i criteri RECIST

7. Adeguata funzione del sistema degli organi come definito di seguito

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   3. Piastrine ≥ 100 X 10^9/L
   4. Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2 x limite superiore della norma (ULN)
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
   6. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)≤ 2,5 x ULN
   7. Creatinina sierica ≤ 1,8 mg/dL
   8. Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1

8. Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se non è potenzialmente fertile (cioè, fisiologicamente incapace di rimanere incinta). Ciò include qualsiasi donna che abbia avuto:

   • Un'isterectomia
   • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
   • Una legatura delle tube bilaterale
   • Menopausa

Le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi adeguati e accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

• Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
• Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso del soggetto femmina ed è l'unico partner sessuale per quella femmina.
• Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida).

Criteri di esclusione:

1. Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima del Giorno 1 ad eccezione dei tumori con un rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma basocellulare adeguatamente controllato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, vescica in stadio iniziale cancro o carcinoma dell'endometrio di basso grado I tumori maligni che hanno subito una presunta cura chirurgica (ad es. carcinoma prostatico localizzato post-prostatectomia) entro 5 anni prima del giorno 1 possono essere discussi con il monitor medico
2. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto necessità di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima della prima dose di farmaco in studio.
3. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale
4. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale
5. Presenza di infezione incontrollata.
6. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 480 millisecondi. Su antiaritmici o farmaci noti per prolungare l'intervallo QT

7. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   • Angioplastica cardiaca o stent
   • Infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Chirurgia dell'innesto di by-pass coronarico
   • Malattia vascolare periferica sintomatica
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
8. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mm Hg].
9. Storia di accidente cerebrovascolare, emottisi, emorragia cerebrale, sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo, embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi
10. Precedente intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di qualsiasi ferita non cicatrizzante, frattura
11. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
12. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o il rispetto delle procedure.
13. Pazienti con forti inibitori del CYP3A4
14. Elettroliti anomali non corretti: K, Mg e Ca
15. Precedente trattamento con chemioterapia con taxani

16. Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

    • radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib OPPURE
    • chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose di pazopanib