Tocilizumab per la malattia di Castleman multicentrica associata a KSHV

SFONDO:

• La malattia di Castleman multicentrica associata all'herpesvirus del sarcoma di Kaposi (KSHVMCD) è una rara malattia linfoproliferativa che si sviluppa prevalentemente in pazienti con infezione da virus da deficit di immunodeficienza umana (HIV). I pazienti hanno spesso sintomi da interleuchina-6 (IL-6), IL-6 virale codificata da KSHV (vIL-6) e altre citochine
• Gli obiettivi della terapia includono la rapida risoluzione dei sintomi e l'eliminazione dei serbatoi di plasmablasti infetti da KSHV.
• Tocilizumab è un anticorpo umanizzato anti-recettore IL-6 (gp80) con attività contro MCD non correlato a KSHV (MCD KSHV-negativo). Mentre tocilizumab non influenza direttamente la segnalazione di vIL-6 o altri processi patologici guidati da KSHV, la sovrapproduzione di IL-6 gioca un ruolo importante nei sintomi di KSHV-MCD e il blocco di IL-6 può essere sufficiente per trattare questo disturbo bloccando la stimolazione autocrina e paracrina . La combinazione con zidovudina (AZT) e valganciclovir (VGC), agenti che prendono di mira la replicazione di KSHV, hanno attività citotossica attivata dal virus e sono attivi in ​​KSHV-MCD può essere utile e necessaria in alcuni pazienti.

OBIETTIVI:

• Obiettivo primario: stimare il beneficio clinico di tocilizumab 8 mg/kg ogni 2 settimane per un massimo di 12 settimane in pazienti con KSHV-MCD sintomatico utilizzando i criteri di risposta al beneficio clinico KSHVMCD modificati
• Obiettivi secondari:
• Stimare le migliori risposte cliniche, biochimiche, radiografiche e complessive nei pazienti con KSHV-MCD trattati fino a 12 settimane con tocilizumab 8 mg/kg ogni 2 settimane utilizzando i precedenti criteri di risposta KSHV-MCD del National Cancer Institute (NCI).
• Nei pazienti con risposta inadeguata alla monoterapia con tocilizumab: esplorare preliminarmente l'attività di tocilizumab 8 mg/kg ogni 2 settimane, in combinazione con AZT 600 mg per via orale ogni 6 ore e VGC 900 mg per via orale ogni 12 ore nei giorni 1-5 di un ciclo di 14 giorni
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità del tocilizumab da solo e in combinazione con AZT/VGC
• Valutare l'effetto di tocilizumab sulla farmacocinetica degli agenti antiretrovirali che sono substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) in pazienti con KSHV-MCD sintomatica
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione e globale dei pazienti trattati con tocilizumab e tocilizumab/AZT/VGC
• Valutare l'effetto di tocilizumab su KS

Eleggibilità

• MCD associato a KSHV patologicamente confermato
• Età maggiore o uguale a 18 anni
• Almeno un sintomo clinico e almeno un laboratorio attribuibile a KSHV-MCD
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2
• Nessuna manifestazione di MCD pericolosa per la vita o per gli organi
• Saranno esclusi i pazienti che necessitano di terapia per l'artrite reumatoide
• I pazienti con infezione da HIV devono accettare di continuare o iniziare la terapia antiretrovirale di combinazione

PROGETTO:

• Etichetta aperta, studio pilota a centro singolo. I pazienti idonei ricevono tocilizumab 8 mg/kg ogni 2 settimane per un massimo di 12 settimane. Inoltre, i pazienti che richiedono un'intensificazione del trattamento ricevono anche AZT 600 mg per via orale ogni 6 ore e VGC 900 mg per via orale ogni 12 ore nei giorni 1-5 di un ciclo di 14 giorni.
• Dimensione del campione 17: disegno di fase II a due stadi, alfa uguale a beta uguale a 0,10, escludendo <20% di risposta parziale al beneficio clinico di KSHV-MCD o migliore con tocilizumab e mirando a una risposta parziale al beneficio clinico di KSHV-MCD superiore al 50% o migliore richiede 10 pollici il primo stadio. 0-2 su 10 risposta principale: stop accrescimento, 3+/10: accrescimento a 17 totale.
• Risposte valutate in base ai criteri di risposta al beneficio clinico KSHV-MCD e ai criteri KSHV-MCD NCI sotto valutazione prospettica.
• Sicurezza e tollerabilità valutate utilizzando gli attuali Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).