Tocilizumabe para Doença de Castleman Multicêntrica Associada a KSHV

FUNDO:

• A doença multicêntrica de Castleman associada ao herpesvírus do sarcoma de Kaposi (KSHVMCD) é um distúrbio linfoproliferativo raro que se desenvolve predominantemente em pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os pacientes geralmente apresentam sintomas de interleucina-6 (IL-6), IL-6 viral codificada por KSHV (vIL-6) e outras citocinas
• Os objetivos da terapia incluem sintomas de resolução rápida e eliminação de reservatórios de plasmablastos infectados por KSHV.
• O tocilizumabe é um anticorpo anti-receptor de IL-6 humanizado (gp80) com atividade contra MCD não relacionada ao KSHV (KSHV-negativo MCD). Embora o tocilizumabe não afete diretamente a sinalização de vIL-6 ou outros processos patológicos acionados por KSHV, a superprodução de IL-6 desempenha um papel importante nos sintomas de KSHV-MCD, e o bloqueio de IL-6 pode ser suficiente para tratar esse distúrbio, bloqueando a estimulação autócrina e parácrina . A combinação com zidovudina (AZT) e valganciclovir (VGC), agentes que visam a replicação do KSHV, têm atividade citotóxica ativada por vírus e são ativos no KSHV-MCD, pode ser útil e necessária em alguns pacientes.

OBJETIVOS:

• Objetivo primário: Estimar o benefício clínico de tocilizumabe 8 mg/kg a cada 2 semanas por até 12 semanas em pacientes com KSHV-MCD sintomático usando um Critério de Resposta de Benefício Clínico KSHVMCD modificado
• Objetivos secundários:
• Estimar as melhores respostas clínicas, bioquímicas, radiográficas e gerais em pacientes com KSHV-MCD tratados por até 12 semanas com tocilizumabe 8mg/kg a cada 2 semanas usando os Critérios de Resposta KSHV-MCD anteriores do National Cancer Institute (NCI).
• Em pacientes com resposta inadequada à monoterapia com tocilizumabe: explorar preliminarmente a atividade de tocilizumabe 8mg/kg a cada 2 semanas, combinado com AZT 600 mg VO a cada 6 horas e VGC 900 mg VO a cada 12 horas nos dias 1-5 de um ciclo de 14 dias
• Avaliar segurança e tolerabilidade de tocilizumabe sozinho e combinado com AZT/VGC
• Avaliar o efeito de tocilizumabe na farmacocinética de agentes antirretrovirais que são substratos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) em pacientes com KSHV-MCD sintomático
• Avaliar sobrevida livre de progressão e sobrevida global de pacientes tratados com tocilizumabe e tocilizumabe/AZT/VGC
• Avaliação do efeito do tocilizumabe no SK

Elegibilidade

• MCD associada a KSHV patologicamente confirmada
• Idade maior ou igual a 18 anos
• Pelo menos um sintoma clínico e pelo menos um laboratorial atribuível a KSHV-MCD
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2
• Sem manifestações de MCD que ameacem a vida ou órgãos
• Os pacientes que necessitam de terapia para artrite reumatóide serão excluídos
• Os pacientes infectados pelo HIV devem concordar em continuar ou iniciar a terapia antirretroviral combinada

PROJETO:

• Open label, estudo piloto de centro único. Os pacientes elegíveis recebem tocilizumabe 8 mg/kg a cada 2 semanas por até 12 semanas. Além disso, os pacientes que necessitam de intensificação do tratamento também recebem AZT 600 mg por via oral a cada 6 horas e VGC 900 mg por via oral a cada 12 horas nos dias 1-5 de um ciclo de 14 dias.
• Tamanho da amostra 17: projeto de fase II de dois estágios, alfa igual a beta igual a 0,10, descartando <20% de resposta parcial de benefício clínico KSHV-MCD ou melhor com tocilizumabe e visando uma resposta parcial de benefício clínico de KSHV-MCD > 50% ou melhor requer 10 em o primeiro estágio. 0-2 de 10 respostas principais: interromper o acúmulo, 3+/10: acumular para 17 no total.
• Respostas avaliadas pelos Critérios de Resposta de Benefícios Clínicos KSHV-MCD e critérios NCI KSHV-MCD sob avaliação prospectiva.
• Segurança e tolerabilidade avaliadas usando os Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (CTCAE) atuais.