Caratterizzazione psicobiologica della depressione nell'epatite C

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che circa il 3% della popolazione mondiale (170 milioni di persone) sia infetto dal virus dell'epatite C (HCV). In Portogallo si sono verificati circa 150.000 casi, di cui solo il 10% ha confermato la diagnosi. Il potenziale di evoluzione della malattia verso la cronicizzazione, la cirrosi epatica e il carcinoma epatocellulare, ne fa il principale indicatore per il trapianto di fegato. Oltre alla storia naturale di questa malattia e al peso che provoca nell'economia, questi individui presentano spesso sintomi neuropsichiatrici come affaticamento, ansia, depressione e disturbi cognitivi.

Tra questi, la depressione si distingue per il suo enorme impatto sugli individui e sulla società. Con una percentuale superiore al 15%, questa sarà la seconda malattia più diffusa al mondo entro il 2020, secondo le previsioni dell'OMS.

Per quanto riguarda i sintomi neuropsichiatrici, si possono identificare due modelli distintivi nella sua relazione con l'infezione da HCV. Da un lato, gli individui con epatite cronica C hanno una maggiore prevalenza di disturbi psichiatrici, inclusa la depressione. D'altra parte, gli individui con cartelle cliniche psichiatriche presentano tassi di infezione da HCV più elevati rispetto alla popolazione media.

Una terapia combinata di interferone pegilato (IFN) e ribavirina viene utilizzata in questi pazienti come trattamento standard e si rivela un intervento fondamentale e consensuale per un cambiamento favorevole nella storia naturale della malattia. Tuttavia, questo trattamento è associato a un elevato numero di reazioni avverse come: sintomi "simil-influenzali", irritabilità, insonnia, affaticamento e perdita di appetito. Oltre a questi, i sintomi neuropsichiatrici (soprattutto depressione, e talvolta con ideazione suicidaria), sono tra gli effetti secondari più comuni nelle terapie con IFN, essendo una delle cause principali per cui i pazienti interrompono il trattamento. È interessante notare che, fino a un certo punto, i sintomi psicopatologici (depressione, disturbi cognitivi) possono essere associati all'infezione da HCV, anche senza un trattamento con interferone, e possono essere correlati alla neurotossicità diretta da HCV.

Questa sintomatologia influisce negativamente sulla qualità della vita percepita dall'individuo, sul suo funzionamento generale, sulle capacità lavorative, sul benessere generale e sulla qualità della vita. Inoltre, la terapia utilizzata nel trattamento dell'HCV è associata alla compromissione in tutte queste dimensioni.

Negli ultimi anni è aumentata la ricerca dei meccanismi che potrebbero essere responsabili degli effetti collaterali più gravi associati a questa terapia, specialmente nei disturbi cognitivi e nei casi di depressione.

L'IFN induce cambiamenti nella funzione endocrina (asse ipotalamo-ipofisi-surrene) e nell'attività di neurotrasmissione (soprattutto serotonina e dopamina).

Il meccanismo con cui la depressione è indotta dall'IFN è ancora oggetto di ricerca ed è, molto probabilmente, multifattoriale. Diversi studi suggeriscono che uno squilibrio tra citochine Th1 e Th2 o citochine pro-infiammatorie e antinfiammatorie possa avere un ruolo importante nella modulazione delle risposte cellulari nel cervello durante lo stress psicologico e i disturbi psicologici. Uno studio recente, e in accordo con la crescente letteratura sulla relazione tra le citochine infiammatorie e le vie della serotonina (5-HT), mostra che l'IFN può influenzare l'espressione dei recettori serotoninergici 1A (5-HT1A), il che è coerente con ciò che è osservato nei soggetti depressi. L'IFN riduce anche i livelli di triptofano periferico, effetto correlato alla depressione.

Diversi studi e meta-analisi hanno implicato polimorfismi nella regione promotrice del gene del trasportatore della serotonina (5-HTT), il cosiddetto 5-HTTLPR, in risposta al trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina in pazienti con depressione maggiore. Allo stesso modo, il 5-HTTLPR sembra essere associato a una maggiore incidenza di questa malattia durante il trattamento con IFN. Ciò allude a un'associazione tra l'esposizione alla citochina infiammatoria (IFN) e l'esistenza di una certa variabilità nel 5-HTTLPR della depressione maggiore.

Il modello di terapia con citochine è stato utilizzato per studiare la fisiopatologia della depressione indotta da citochine. Qui vale la pena distinguere due sindromi comportamentali con diversa fenomenologia e capacità di risposta agli antidepressivi nei pazienti che sono diventati depressi con le citochine. Da un lato, la sindrome dell'umore e cognitiva, caratterizzata da sintomi tipici della depressione, come umore depresso, ansia, irritabilità, disturbi della memoria e dell'attenzione, che di solito si sviluppa tra il primo e il terzo mese di trattamento con IFN in pazienti vulnerabili. D'altra parte, una sindrome neurovegetativa, che si manifesta con sintomi di affaticamento, lentezza psicomotoria, anoressia e alterazioni del ritmo del sonno, si sviluppa relativamente presto (dopo due settimane di trattamento con IFN) e, in un gran numero di individui, permane fino a stadi successivi di il trattamento.

In termini di capacità di risposta agli antidepressivi, l'umore e la sindrome cognitiva hanno avuto un'ottima efficacia se pretrattati con paroxetina (un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina), mentre la sindrome neurovegetativa non ha avuto alcuna risposta. Pertanto, questi dati suggeriscono che diversi percorsi fisiopatologici possono essere collegati allo sviluppo di specifiche dimensioni sintomatiche, inclusi i sintomi dell'umore/cognitivi rispetto ai sintomi neurovegetativi, nel contesto del sistema di attivazione delle citochine.

Tuttavia, la letteratura disponibile sulla depressione associata all'HCV è ampia e contraddittoria. Ad esempio, le percentuali di incidenza della depressione in questa popolazione variano tra il 15% e il 60%, a seconda di quanti campioni e metodologie vengono utilizzate. In tal senso, appare pertinente svolgere un progetto di ricerca che focalizzi la caratterizzazione del profilo depressivo, non solo dal punto di vista clinico, ma anche utilizzando marcatori biochimici e genetici in questa popolazione.

Pertanto, è intenzione di questo lavoro perseguire una migliore comprensione dei sintomi neuropsichiatrici associati all'epatite C, depressione in particolare. In questo modo intendiamo ottenere contributi rilevanti, su approcci preventivi e terapeutici a questa popolazione.