Colangiografia percutanea transepatica versus drenaggio biliare ecoguidato endoscopico (PETRUS)

Sfondo:

La malignità avanzata delle vie biliari complicata da ittero ostruttivo è stata tradizionalmente gestita con il posizionamento di stent palliativi presso l'ERCP. Nel 3-12% dei pazienti con malattia avanzata, il coinvolgimento tumorale dell'intestino tenue o della regione periampollare può precludere l'uso di ERCP, rendendo necessario il drenaggio biliare transepatico percutaneo (PTBD) o l'intervento chirurgico1. Tuttavia queste tecniche sono state associate ad alti tassi di complicanze e significativa morbilità2. PTBD richiede l'attraversamento del peritoneo parietale e viscerale causando una potenziale perdita di bile e sanguinamento nella cavità peritoneale. Questa procedura è anche associata a dolore significativo, lunghe degenze ospedaliere e una riduzione complessiva della qualità della vita e persino della mortalità correlata alla procedura. In effetti, le linee guida per il miglioramento della qualità della Society of Interventional Radiology (SIR) hanno stabilito il rischio procedurale di gravi complicanze maggiori tra cui sepsi, sanguinamento e morte correlata alla procedura al 2,5% e complicanze meno gravi tra cui dolore e ricoveri ospedalieri prolungati al 20%.

Negli ultimi anni vari gruppi hanno descritto l'accesso endoscopico ecoguidato del sistema sinistro che consente il posizionamento di stent metallici o di plastica sia attraverso la stenosi distale sia il dispiegamento dello stent nello stomaco (epatico-gastrostomia), con elevato successo tecnico3. La cannulazione retrograda normalmente eseguita dal bulbo duodenale consente l'accesso al tratto biliare al di sopra di una stenosi maligna con l'intento di far passare un filo guida attraverso la papilla e quindi eseguire una procedura rendezvous, o il posizionamento di uno stent metallico coperto nello stomaco (coledocoenterostomia )10. L'incannulamento di un dotto settoriale del segmento 2 o 3 dilatato è possibile anche dallo stomaco prossimale dove l'endoscopista esegue tutte le procedure in modo anterogrado5. Attualmente queste procedure vengono eseguite in modo selettivo nei centri da endoscopisti esperti provenienti principalmente da centri di esperti accademici di assistenza terziaria, incluso a Leuven. Collettivamente il drenaggio biliare EUS è tecnicamente efficace nel 75-92% dei casi, tuttavia sono stati descritti casi di perdita di bile e peritonite5.

Esistono tuttavia ancora diversi ostacoli per estendere l'applicabilità generale di questa tecnica al di fuori dei centri esperti. In primo luogo, non esistono studi di controllo randomizzati che confrontino la sicurezza e l'efficacia dell'accesso biliare EUS alla colangiografia percutanea transepatica (PTC). In secondo luogo, le attuali tecniche endoscopiche utilizzano accessori endoscopici standard non specificatamente sviluppati per essere utilizzati all'interno del sistema biliare quando fatti avanzare attraverso la parete gastrica. In terzo luogo, sono necessarie strategie EUS specifiche per prevenire o ridurre le complicanze associate agli approcci percutanei.

Concetto e dati sperimentali preliminari

Ipotesi

Sulla base della letteratura ipotizziamo che:

• Il drenaggio biliare endoscopico ecoguidato è più efficace del drenaggio biliare percutaneo nella gestione dell'ittero ostruttivo
• Il drenaggio biliare EUS guidato è associato a una ridotta incidenza di complicanze maggiori (peritonite biliare, mortalità correlata alla procedura, ematobilia) e minori (dolore addominale, prolungata degenza ospedaliera).
• Il drenaggio biliare EUS guidato è più conveniente rispetto al drenaggio biliare percutaneo

Obiettivi della ricerca proposta

Sulla base della letteratura attuale proponiamo uno studio pilota randomizzato che valuta i seguenti punti finali specifici

• Il drenaggio biliare EUS è efficace quanto il drenaggio biliare percutaneo nel raggiungere la risoluzione della colestasi
• Il drenaggio biliare EUS non è associato ad un aumentato rischio di complicanze rispetto al drenaggio biliare percutaneo.

Metodologia

Popolazione di studio. I pazienti con ittero ostruttivo dovuto a neoplasia localmente avanzata/metastatica con dotti biliari intraepatici dilatati saranno reclutati dal dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia presso l'Ospedale Universitario di Leuven.

Questa popolazione avrà fallito l'ERCP o sarà presa in considerazione quando l'ERCP non è possibile a causa di un'anatomia chirurgica alterata.

I pazienti saranno randomizzati al drenaggio biliare guidato da PTC o EUS

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età superiore ai 18 anni che presentano ittero ostruttivo maligno
• Tumore maligno primitivo o metastatico localmente avanzato che coinvolge le vie biliari
• Pazienti in cui un ERCP ha fallito o in cui un ERCP non è possibile a causa di un'anatomia alterata chirurgicamente (ad es. Post Whipple).

Criteri di esclusione:

• Tumore maligno delle vie biliari resecabile con intento curativo

Metodo endoscopico

L'ecografia endoscopica lineare (Pentax, Pentax Hitachi, Montvale, NJ) verrà utilizzata per identificare il sistema sinistro dilatato. La modalità Doppler è stata utilizzata per differenziare i dotti biliari intraepatici dai rami della vena porta e epatica. Un ago 19G (Echo-19, Cook, Limerick, Irlanda) verrà utilizzato per perforare un dotto del segmento 2 o 3 dilatato localizzato perifericamente sotto guida EUS. Sotto controllo fluoroscopico verrà ottenuto un colangiogramma e un filo guida standard da 0,035 (filo Hydra Jag, Boston Scientific, Natick, MA Boston Scientific) verrà fatto avanzare nel sistema biliare. Successivamente verrà utilizzato un cistotomo da 6 Fr (Endoflex, Voerde, Germania) per creare un tratto transgastrico attraverso il parenchima epatico fino al sistema biliare dilatato. Il filo guida verrà manipolato attraverso la stenosi nel lume duodenale. Un palloncino di dilatazione biliare Hurricane 4 cm x 4 mm (Boston Scientific, Natick, MA Boston Scientific) verrà fatto avanzare attraverso il tratto e utilizzato per dilatare la stenosi del dotto biliare comune senza dilatazione del palloncino a livello dell'interfaccia epatica della parete gastrica. Uno stent metallico autoespandibile scoperto (SEMS) di 10 mm x 80 mm verrà fatto avanzare e dispiegato sotto fluoroscopia attraverso la papilla e oltre l'ostruzione duodenale quando presente.

Nei pazienti in cui il sistema duttale sinistro non è dilatato, l'accesso biliare sarà ottenuto dal bulbo duodenale e uno stent metallico coperto verrà dispiegato nello stomaco (coledoco-enterostomia).

Nei pazienti con ostruzione duodenale verrà posizionato un Wallstent nella stessa sessione come parte dello standard di cura.

Nuove prospettive di ricerca e risultati attesi

• La nostra ricerca affronterà un problema clinico molto difficile in un modo unico: confrontando la procedura di drenaggio biliare standard di cura (PTC) con il drenaggio biliare guidato da EUS.
• Ci aspettiamo di dimostrare che il drenaggio biliare guidato da EUS è efficace quanto il PTC
• Ci aspettiamo anche di dimostrare che il drenaggio biliare guidato da EUS è associato a una ridotta incidenza di complicanze e una ridotta degenza ospedaliera.

Endpoint dello studio

• Endpoint primari

  • Dolore: dolore post-procedurale misurato dal punteggio analogico visivo (VAS) a 2, 24 e 72 ore dopo le procedure
  • Cambiamenti biochimici: Diminuzione della bilirubina a 2 e 4 settimane

• Endpoint secondari

  • Principali complicazioni tra cui perdita di bile, sanguinamento, sepsi o morte
  • Durata delle procedure in minuti
  • Durata della degenza in terapia intensiva e ospedaliera
  • Piccole complicazioni

Calcolo della potenza statistica Si presume che il 50% dei pazienti sperimenterà dolore prolungato dopo PTC definito come dolore che dura più di 48 ore e richiede analgesici. Sono quindi necessari 48 pazienti in totale (24 per gruppo) per rilevare con una potenza dell'80% una differenza con l'EUS, prevedendo che il 10% dei pazienti abbia dolore prolungato dopo l'EUS. Il calcolo della dimensione del campione si basa su un test esatto di Fisher a due code (con alfa=5%). Per compensare il potenziale abbandono, verranno reclutati in totale altri 7 pazienti. Pertanto la dimensione del campione comprenderà 55 pazienti. Verranno calcolati gli intervalli di confidenza esatti al 95% per la percentuale di complicanze maggiori in entrambi i gruppi. Le proporzioni saranno confrontate utilizzando un test esatto di Fisher. Verrà utilizzato un test U di Mann-Whitney per confrontare i punteggi VAS effettivi e le variazioni dei punteggi VAS tra i gruppi. Verrà utilizzato un log-rank test per confrontare la durata della degenza ospedaliera (LOS), censurando i potenziali pazienti deceduti a un valore superiore alla LOS più alta osservata.

I valori P inferiori a 0,05 saranno considerati significativi. Le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando il software SAS, versione 9.2 del sistema SAS per Windows, che verrà fornito durante la definizione degli endpoint.

Investigatori:

Dipartimento di Medicina Interna, Divisione di Epatologia: Prof. Frederik Nevens, Prof. Werner van Steenbergen, Prof. Chris Verslype, Prof. Wim Laleman, Prof. David Cassiman, Prof. Schalk van der Merwe

Dipartimento di radiologia interventistica:

Prof. Geert Maleux, Dott. Sam Heye, Dott. Johan Vaninbroukx