Perkutan transhepatisk kolangiografi versus endoskopisk ultralydveiledet biliær drenering (PETRUS)

Bakgrunn:

Avansert malignitet i galleveiene komplisert av obstruktiv gulsott har tradisjonelt blitt håndtert ved palliativ stentplassering ved ERCP. Hos 3-12 % av pasientene med avansert sykdom kan tumorinvolvering av tynntarmen eller peri-ampullærområdet utelukke bruk av ERCP, noe som nødvendiggjør perkutan transhepatisk biliær drenasje (PTBD) eller kirurgi1. Imidlertid har disse teknikkene vært assosiert med høye komplikasjoner og betydelig sykelighet2. PTBD nødvendiggjør å krysse den parietale og viscerale bukhinnen, noe som forårsaker en mulighet for gallelekkasje og blødning inn i bukhulen. Denne prosedyren er også assosiert med betydelig smerte, lange sykehusopphold og en generell reduksjon i livskvalitet, og til og med prosedyrerelatert dødelighet. Society of Interventional Radiology (SIR) retningslinjer for kvalitetsforbedringer fastslo faktisk den prosedyremessige risikoen for alvorlige store komplikasjoner inkludert sepsis, blødning og prosedyrerelatert død på 2,5 % og mindre alvorlige komplikasjoner inkludert smerte og langvarige sykehusinnleggelser på 20 %.

I de senere årene har forskjellige grupper beskrevet endoskopisk ultralydveiledet tilgang til venstre system som tillater plassering av metall- eller plaststenter enten over den distale strikturen eller utplassering av stenten i magen (hepatico-gastrostomi), med stor teknisk suksess3. Retrograd kanylering som normalt utføres fra tolvfingertarmen gir tilgang til galleveiene over en ondartet striktur med den hensikt å enten føre en ledetråd gjennom papillen og deretter utføre en rendezvous-prosedyre, eller plassering av en dekket metallstent i magen (choledochoenterostomi) )10. Kanylering av en dilatert segment 2 eller 3 sektorkanal er også mulig fra den proksimale magen hvor endoskopisten utfører alle prosedyrer på en antegrad måte5. For tiden utføres disse prosedyrene selektivt i sentre av ekspertendoskopister fra hovedsakelig akademiske ekspertsentre for tertiær omsorg inkludert i Leuven. Kollektivt EUS biliær drenering er teknisk vellykket i 75-92 % av tilfellene, men rapporter om gallelekkasje og peritonitt er beskrevet5.

Ulike hindringer eksisterer imidlertid fortsatt for å utvide den generelle anvendeligheten til denne teknikken utenfor ekspertsentre. For det første eksisterer det ingen randomiserte kontrollstudier som sammenligner sikkerheten og effekten av EUS galletilgang med perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC). For det andre bruker dagens endoskopiske teknikker standard endoskopisk tilbehør som ikke er spesielt utviklet for å kunne brukes i gallesystemet når det føres gjennom mageveggen. For det tredje er det nødvendig med spesifikke EUS-strategier for å forhindre eller redusere komplikasjoner forbundet med perkutane tilnærminger.

Konsept og foreløpige eksperimentelle data

Hypotese

Basert på litteraturen antar vi at:

• Endoskopisk ultralydveiledet galledrenasje er mer effektivt enn perkutan galledrenasje i behandlingen av obstruktiv gulsott
• EUS-veiledet galledrenasje er assosiert med redusert forekomst av store (galleperitonitt, prosedyrerelatert dødelighet, hematobili) og mindre (magesmerter, lengre sykehusopphold) komplikasjoner.
• EUS veiledet galledrenasje er mer kostnadseffektivt sammenlignet med perkutan galledrenasje

Mål for foreslått forskning

Basert på gjeldende litteratur foreslår vi en randomisert pilotstudie som vurderer følgende spesifikke endepunkter

• EUS biliær drenering er like effektiv som perkutan galledrenasje for å oppnå oppløsning av kolestase
• EUS galledrenasje er ikke assosiert med økt risiko for komplikasjoner sammenlignet med perkutan galledrenasje.

Metodikk

Studiepopulasjon. Pasienter med obstruktiv gulsott på grunn av lokalt avansert/metastatisk malignitet med utvidede intrahepatiske galleveier vil bli rekruttert fra avdelingen for gastroenterologi og hepatologi ved Universitetssykehuset i Leuven.

Denne populasjonen vil ha sviktet ERCP eller vil bli vurdert når ERCP ikke er mulig på grunn av endret kirurgisk anatomi.

Pasienter vil bli randomisert til enten PTC- eller EUS-veiledet galledrenasje

Inklusjonskriterier:

• Pasienter over 18 år med ondartet obstruktiv gulsott
• Lokalt avansert primær eller metastatisk malignitet som involverer galleveiene
• Pasienter hvor en ERCP har sviktet eller hvor en ERCP ikke er mulig på grunn av kirurgisk endret anatomi (f. Post-Whippel).

Ekskluderingskriterier:

• Resektabel malignitet i galleveiene med kurativ hensikt

Endoskopisk metode

Lineær array endoskopisk ultralyd (Pentax, Pentax Hitachi, Montvale, NJ) vil bli brukt for å identifisere det utvidede venstre systemet. Doppler-modus ble brukt til å skille intrahepatiske galleganger fra portal- og levervenegrener. En 19G nål (Echo-19, Cook, Limerick, Irland) vil bli brukt til å punktere et perifert plassert utvidet segment 2 eller 3 kanal under EUS veiledning. Under fluoroskopisk kontroll vil et kolangiogram bli tatt og en standard 0,035 guide-wire (Hydra Jag wire, Boston Scientific, Natick, MA Boston Scientific) vil bli avansert inn i gallesystemet. Deretter vil en 6Fr cystotom (Endoflex, Voerde, Tyskland) brukes til å lage en transgastrisk kanal gjennom leverparenkymet til det utvidede gallesystemet. Føretråden vil bli manipulert over strikturen inn i duodenallumen. En Hurricane galleutvidelsesballong på 4 cm x4 mm (Boston Scientific, Natick, MA Boston Scientific) skal føres gjennom tarmkanalen og brukes til å utvide den vanlige galleveisstrikturen uten ballongdilatasjon på nivået av mageveggens levergrensesnitt. En 10 mm x 80 mm avdekket selvutvidbar metallisk stent (SEMS) vil bli fremført og utplassert under fluoroskopi over papillen og forbi duodenal obstruksjon når den er til stede.

Hos pasienter hvor det venstre kanalsystemet ikke er utvidet, vil galletilgang bli oppnådd fra tolvfingertarmen og en dekket metallstent vil bli utplassert i magen (choledocho-enterostomi).

Hos pasienter med duodenal obstruksjon vil en Wallstent bli plassert på samme sesjon som en del av standardbehandlingen.

Nye forskningsperspektiver og forventede resultater

• Vår forskning vil adressere et svært vanskelig klinisk problem på en unik måte: å sammenligne standard prosedyre for galledrenasje (PTC) med EUS guidet biliær drenering.
• Vi forventer å demonstrere at EUS-veiledet galledrenasje er like effektivt som PTC
• Vi forventer også å vise at EUS-veiledet galledrenasje er assosiert med redusert forekomst av komplikasjoner og redusert sykehusopphold.

Studie endepunkter

• Primære endepunkter

  • Smerte: Post-prosedyre smerte målt ved visuell analog score (VAS) 2, 24 og 72 timer etter prosedyrene
  • Biokjemiske endringer: Bilirubin reduseres ved 2 og 4 uker

• Sekundære endepunkter

  • Store komplikasjoner inkludert gallelekkasje, blødning, sepsis eller død
  • Varighet av prosedyrer i minutter
  • Lengde på intensivavdelingen og sykehusopphold
  • Mindre komplikasjoner

Statistiske kraftberegninger Det antas at 50 % av pasientene vil oppleve langvarig smerte etter PTC definert som smerte som varer mer enn 48 timer og krever smertestillende midler. Totalt 48 pasienter (24 per gruppe) trengs da for å oppdage med 80 % kraft en forskjell med EUS, og forventer at 10 % av pasientene har langvarige smerter etter EUS. Prøvestørrelsesberegningen er basert på en tosidig Fisher's Exact-test (med alfa=5%). For å kompensere for potensielt frafall, skal det rekrutteres ytterligere 7 pasienter. Derfor vil utvalgsstørrelsen bestå av 55 pasienter. Nøyaktige 95 % konfidensintervall vil bli beregnet for andelen store komplikasjoner i begge grupper. Proporsjoner vil bli sammenlignet med en Fishers Exact-test. En Mann-Whitney U-test vil bli brukt til å sammenligne de faktiske VAS-skårene og endringer i VAS-skårene mellom grupper. En log-rank test vil bli brukt for å sammenligne lengden på sykehusopphold (LOS), og sensurere potensielle avdøde pasienter til en verdi som overstiger den høyeste observerte LOS.

P-verdier mindre enn 0,05 vil anses som signifikante. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av SAS-programvare, versjon 9.2 av SAS System for Windows vil bli gitt ved definering av endepunktene.

Etterforskere:

Institutt for indremedisin, avdeling for hepatologi: Prof. Frederik Nevens, Prof. Werner van Steenbergen, Prof. Chris Verslype, Prof. Wim Laleman, Prof. David Cassiman, Prof. Schalk van der Merwe

Institutt for intervensjonsradiologi:

Prof. Geert Maleux, Dr. Sam Heye, Dr. Johan Vaninbroukx