Uno studio di fase I/IB di MEK162 in combinazione con Erlotinib nel NSCLC con mutazione KRAS o EGFR

Criterio di inclusione:

• I pazienti idonei avranno una diagnosi istologica o citologica di NSCLC in stadio avanzato (IV), senza opzioni di trattamento curativo note.
• Avere una mutazione KRAS o EGFR dimostrata nel tessuto o nel sangue confermata in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (richiesto solo nella coorte di espansione di fase IB).
• Per l'arruolamento di fase I/Ib, i pazienti con una mutazione EGFR confermata da CLIA possono essere naïve al trattamento. Tutti gli altri pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia. Non ci saranno limiti alle precedenti linee di trattamento per la porzione di Fase 1.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Non ci saranno limiti alle precedenti linee di trattamento.
• Almeno un sito di malattia misurabile (come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi) o altri criteri di valutazione della risposta specifici della malattia, a seconda dei casi (RECIST 1.1).
• Hanno interrotto tutte le precedenti terapie sistemiche e si sono ripresi dagli effetti collaterali dovuti al trattamento sistemico per più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Hanno interrotto tutte le precedenti terapie biologiche e si sono ripresi dagli effetti collaterali dovuti al trattamento biologico per più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Avere interrotto tutte le precedenti radioterapie a fasci esterni e essersi ripresi dagli effetti collaterali dovuti alla radioterapia per più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Avere un campione di tessuto archiviato (se disponibile) o essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia (se possibile).
• Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose dello studio in tutte le donne in età fertile (WOCBP).
• Adeguata funzionalità degli organi e parametri di laboratorio
• Prima di qualsiasi screening o procedura invasiva, è necessario ottenere il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Non ha una funzione cardiaca adeguata
• Pazienti con sistema nervoso centrale documentato o metastasi leptomeningee (metastasi cerebrali) al momento dell'ingresso nello studio. I pazienti con precedenti metastasi cerebrali possono essere presi in considerazione se hanno completato il trattamento per le metastasi cerebrali, non necessitano più di corticosteroidi e sono asintomatici.
• Qualsiasi altro grave disturbo medico non controllato o infezione attiva che possa compromettere la capacità del paziente di ricevere il trattamento in studio
• Uso precedente di MEK162 o uso concomitante di altri agenti antitumorali o sperimentali approvati. I pazienti trattati con una precedente terapia con EGFR TKI (incluso erlotinib) possono iscriversi.
• Malattia gastrointestinale che preclude l'assorbimento
• Storia o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO)
• Qualsiasi oftalmopatia visibile allo screening che sarebbe considerata un fattore di rischio per CSR o RVO dall'oftalmologo
• Storia di un altro tumore maligno entro 2 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento antitumorale entro i seguenti periodi di tempo: terapie sistemiche meno di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento; radioterapia meno di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento; terapia biologica meno di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali del precedente trattamento antitumorale a una tossicità inferiore o uguale al grado 1 secondo i criteri comuni di tossicità per gli effetti avversi (CTCAE) v.4 entro i seguenti periodi di tempo: hanno ricevuto una precedente terapia sistemica e non hanno recuperato dagli effetti collaterali per più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento; Ha ricevuto una precedente radioterapia e non si è ripreso dagli effetti collaterali per più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento; - Ha ricevuto una precedente terapia biologica e non si è ripreso dagli effetti collaterali per più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
• - Hanno subito un intervento chirurgico maggiore <4 settimane dall'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Pazienti con condizioni mediche concomitanti non controllate che possono interferire con la loro partecipazione allo studio o potenzialmente influenzare l'interpretazione dei dati dello studio
• Donne in gravidanza o allattamento
• Donne in età fertile (WOCBP) e maschi che non sono stati sterilizzati mediante vasectomia o altri mezzi con partner che sono WOCBP, A MENO CHE le donne non utilizzino due metodi di controllo delle nascite. I due metodi possono essere un metodo a doppia barriera o un metodo a barriera più un metodo ormonale.
• Riluttante o incapace di rispettare il protocollo
• Sierologia positiva nota per HIV, epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Storia della sindrome di Gilbert
• Disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatinina chinasi (CK)
• Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Durante il trattamento con MEK162, le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK, devono essere evitate.
• Precedente trattamento con qualsiasi substrato dell'enzima CYP2B6 < 14 giorni prima dell'inizio dei prodotti sperimentali