Epacadostat prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale di stadio III-IV di nuova diagnosi, tube di Falloppio o cancro peritoneale primario

Criterio di inclusione:

• Carcinoma epiteliale ovarico, di Falloppio o peritoneale primario di nuova diagnosi di stadio III o IV con o senza ascite e malattia potenzialmente resecabile che accetta la chirurgia di debulking come terapia standard
• Tumore pre-chirurgico ritenuto suscettibile di biopsia centrale (con volume tumorale di almeno 100 mm^3 per biopsia)
• I pazienti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a raccolta di liquido di ascite pre e trattamento post-studio se è presente un'ascite adeguata; allo studio possono partecipare anche pazienti senza ascite adeguata
• I pazienti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a una biopsia preoperatoria e attendere 2 settimane prima dell'intervento di debulking; NOTA: i pazienti acconsentiti con successivo materiale bioptico inadeguato non riceveranno INCB024360 o saranno analizzati e saranno sostituiti; lo studio verrà interrotto se non si ottiene tessuto adeguato in più di 2/3 dei campioni accoppiati con un massimo di 18 pazienti
• Le donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 (Karnofsky > 70%)
• Qualsiasi tipo di antigene leucocitario umano (HLA).
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina > 11 g/dL
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) fino a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale OPPURE clearance della creatinina > 60 ml/min OPPURE > 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore a 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 48 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento di INCB024360; un controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera; metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma) (c) pillole contraccettive orali e (d) medrossiprogesterone acetato DEPO intramuscolare; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

  • NOTA: i soggetti sono considerati non potenzialmente fertili se sono chirurgicamente sterili, hanno subito un intervento di isterectomia, legatura bilaterale delle tube, o ovariectomia bilaterale o sono in postmenopausa; la menopausa è l'età associata alla completa cessazione dei cicli mestruali, delle mestruazioni e implica la perdita del potenziale riproduttivo; con una definizione pratica, presuppone la menopausa dopo 1 anno senza mestruazioni con un profilo clinico appropriato all'età appropriata
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia sistemica o radioterapia per carcinoma ovarico epiteliale in stadio III o IV, di Falloppio o peritoneale primario
• Malattia cerebrale attiva estesa incluse metastasi cerebrali sintomatiche o presenza di malattia leptomeningea
• Trattamento sistemico concomitante con corticosteroidi, antistaminici o farmaci antinfiammatori non steroidei; sono consentiti tutti gli inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2).
• Uso di qualsiasi inibitore del polipeptide A9 (UGT1A9) della famiglia UDP glucuronosiltransferasi 1, inclusi: acitretina, amitriptilina, androsterone, ciclosporina, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiolo (17-beta), flutamide, gefitinib, gemfibrozil, acido glicirretinico, glicirrizina, imatinib, imipramina, ketoconazolo, acido linoleico, acido mefenamico, acido micofenolico, acido niflumico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazone, fenitoina e probenecid propofol, chinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazone, acido valproico e verapamil; i pazienti devono evitare gli inibitori dell'UGT1A9 dal periodo di screening fino al trattamento attivo con INCB024360 e per una settimana dopo l'interruzione di INCB024360

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Malattia medica o psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio o la capacità dei pazienti di fornire il proprio consenso informato
• Gravidanza o allattamento o riluttanza a prendere un adeguato controllo delle nascite durante la terapia; NOTA: l'allattamento al seno deve essere interrotto
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o altra storia di disturbo da immunodeficienza
• Pazienti che hanno avuto, negli ultimi 6 mesi, un incidente cardiovascolare (CVA) o a rischio di trombo arterioso come malattia vascolare periferica grave (PVD) e malattia dell'arteria carotidea (CAD)

• Anamnesi di malattie autoimmuni che richiedono terapia citotossica o immunosoppressiva o malattie autoimmuni con coinvolgimento viscerale; disturbi autoimmuni attivi o inattivi (ad es. artrite reumatoide, psoriasi moderata o grave, sclerosi multipla, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, ecc.) che richiedono trattamento

  • Non saranno esclusivi:

    • Vitiligine, tiroidite o eczema che richiedono steroidi sistemici a una dose = < 7,5 mg/die di prednisone o equivalente; singoli casi possono essere discussi con il ricercatore principale
• Anamnesi di malattia polmonare come enfisema o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), (volume espiratorio forzato del polmone in 1 secondo [FEV1] > 60% del previsto per altezza ed età); test di funzionalità polmonare (PFT) sono richiesti nei pazienti con storia prolungata di fumo o segni, sintomi o storia di disfunzione respiratoria)

• Cirrosi o positività al virus dell'epatite C cronica o infezione da epatite B cronica; sono esclusi dalla partecipazione anche i soggetti che potrebbero non tollerare l'epatite immuno-mediata a causa della riserva epatica compromessa, tra cui: 1) soggetti con metastasi epatiche estese (secondo il giudizio dello sperimentatore) 2) soggetti che bevono più di due bevande alcoliche standard al giorno in un regolarmente 3) soggetti che consumano regolarmente più di 2 grammi di paracetamolo al giorno

  • Una sierologia positiva per l'epatite B indicativa di una precedente immunizzazione (cioè anticorpo di superficie dell'epatite B [HBsAb] positivo e anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb] negativo), o un'infezione acuta da virus dell'epatite B (HBV) completamente risolta non è un criterio di esclusione

• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante o terapia steroidea con più di 7 giorni consecutivi di steroidi nelle ultime 4 settimane

  • È consentito l'uso di prednisone o equivalente < 0,125 mg/kg/giorno (massimo assoluto di 10 mg/giorno) come terapia sostitutiva
  • I corticosteroidi per via inalatoria sono consentiti

  • Non saranno esclusivi:

    • La presenza di prove di laboratorio di malattie autoimmuni (ad es. titolo positivo di anticorpi antinucleari [ANA]) senza sintomi associati
    • Lieve fenomeno di Raynaud
    • Storia di asma grave, come definito dall'uso precedente o attuale di corticosteroidi sistemici per il controllo della malattia, ad eccezione delle dosi fisiologiche sostitutive di cortisone acetato o equivalente, come definito da una dose di prednisone o equivalente di 10 mg o meno
• Sindrome da malassorbimento o nausea cronica che potrebbe ostacolare l'assorbimento e la valutazione dei farmaci orali
• Malattia cardiovascolare che soddisfa uno dei seguenti: insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris attiva o infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi)
• Storia di embolia polmonare e/o sostanziale trombosi venosa profonda
• Pazienti con precedenti tumori maligni diversi dal carcinoma ovarico per i quali la paziente non è libera da malattia da 3 anni o più, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose trattato e curato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice
• Terapia con inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nelle ultime 4 settimane o storia di sindrome serotoninergica
• Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per cure psichiatriche o mediche (ad es. malattia infettiva).
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante che, a giudizio dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione di INCB024360 o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi
• Incapace o riluttante a deglutire le compresse BID
• Soggetti con qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto o il rispetto del protocollo
• Coumadin a basso dosaggio (1 mg) è accettabile; tuttavia, non sono consentite dosi che aumentano l'INR; se non è possibile utilizzare un'alternativa agli anticoagulanti a base di Coumadin, l'INR deve essere monitorato settimanalmente dopo l'inizio della terapia e alla sospensione di INCB024360, fino alla normalizzazione dell'INR