Эпакадостат перед операцией при лечении пациентов с недавно диагностированным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины III-IV стадии

Критерии включения:

• Недавно диагностированная стадия III или IV эпителиальной карциномы яичника, фаллопиевой или первичной перитонеальной карциномы с асцитом или без него и потенциально операбельным заболеванием, согласие на операцию по уменьшению объема в качестве стандартной терапии
• Опухоль до операции считается поддающейся толстой биопсии (объем опухоли не менее 100 мм ^ 3 на биопсию)
• Пациенты должны хотеть и иметь возможность пройти лечение для сбора асцитической жидкости до и после исследования, если присутствует адекватный асцит; пациенты без адекватного асцита также могут участвовать в исследовании
• Пациенты должны быть готовы и способны пройти предоперационную биопсию и подождать 2 недели до операции по удалению опухоли; ПРИМЕЧАНИЕ: давшие согласие пациенты с последующим неадекватным биопсийным материалом не будут получать INCB024360 или анализироваться и будут заменены; исследование будет остановлено, если адекватная ткань не будет получена более чем в 2/3 парных образцов с максимальным набором 18 пациентов
• Женщины всех рас и этнических групп имеют право на участие в этом испытании.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-1 (по Карновскому > 70%).
• Любой тип человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин > 11 г/дл
• Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) до 2,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)
• Креатинин < 1,5 x верхняя граница нормы ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин ИЛИ > 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) менее чем в 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 48 часов до начала протокольной терапии; женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также через 4 месяца после завершения INCB024360; эффективный контроль над рождаемостью включает (а) внутриматочную спираль (ВМС) плюс один барьерный метод; или (b) 2 барьерных метода; эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов) (в) оральные контрацептивы и (г) внутримышечное введение медроксипрогестерона ацетата ДЕПО; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты считаются неспособными к деторождению, если они хирургически стерильны, перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию или находятся в постменопаузе; менопауза — возраст, связанный с полным прекращением менструальных циклов, менструаций и предполагающий потерю репродуктивного потенциала; по практическому определению он предполагает менопаузу через 1 год без менструаций с соответствующим клиническим профилем в соответствующем возрасте
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее проходившие системную терапию или лучевую терапию по поводу эпителиальной карциномы яичников, фаллопиевых желез или первичной перитонеальной карциномы III или IV стадии.
• Обширное активное заболевание головного мозга, включая симптоматические метастазы в головной мозг или наличие лептоменингеального заболевания.
• Сопутствующее системное лечение кортикостероидами, антигистаминными или нестероидными противовоспалительными средствами; разрешены любые ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
• Использование любого ингибитора полипептида A9 (UGT1A9) из семейства UDP-глюкуронозилтрансферазы 1, включая: ацитретин, амитриптилин, андростерон, циклоспорин, дазатиниб, диклофенак, дифлунизал, эфавиренз, эрлотиниб, эстрадиол (17-бета), флутамид, гефитиниб, гемфиброзил, глицирретиновая кислота, глицирризин, иматиниб, имипрамин, кетоконазол, линолевая кислота, мефенамовая кислота, микофеноловая кислота, нифлумовая кислота, нилотиниб, фенобарбитал, фенилбутазон, фенитоин и пробенецид, пропофол, хинидин, ритонавир, сорафениб, сульфинпиразон, вальпроевая кислота и верапамил; пациенты должны избегать приема ингибиторов UGT1A9 в период скрининга путем активного лечения INCB024360 и в течение одной недели после прекращения приема INCB024360.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает участие в исследовании или способность пациентов дать информированное согласие на себя.
• Беременность или кормление грудью или нежелание принимать адекватные противозачаточные средства во время терапии; ПРИМЕЧАНИЕ: грудное вскармливание следует прекратить
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другое заболевание иммунодефицита в анамнезе
• Пациенты, которые в течение последних 6 месяцев перенесли сердечно-сосудистый инцидент (CVA) или подвержены риску артериального тромбоза, например, тяжелым заболеваниям периферических сосудов (PVD) и заболеваниям сонных артерий (CAD)

• Наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний, требующих цитотоксической или иммунодепрессивной терапии, или аутоиммунных заболеваний с поражением внутренних органов; активные или неактивные аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, псориаз средней или тяжелой степени, рассеянный склероз, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника и т. д.), требующие лечения

  • Не будет исключением следующее:

    • Витилиго, тиреоидит или экзема, требующие системных стероидов в дозе < 7,5 мг/день преднизолона или эквивалента; отдельные случаи можно обсудить с главным следователем
• Заболевания легких в анамнезе, такие как эмфизема или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (объем форсированного выдоха легких за 1 секунду [ОФВ1] > 60% прогнозируемого для роста и возраста); легочные функциональные тесты (PFTs) требуются у пациентов с длительным курением в анамнезе или признаками, симптомами или историей дыхательной дисфункции)

• Цирроз печени или хронический гепатит С или хроническая инфекция гепатита В; субъекты, которые могут не переносить иммуноопосредованный гепатит из-за нарушенного печеночного резерва, также исключаются из участия, в том числе: 1) субъекты с обширными метастазами в печень (по оценке исследователя) на регулярной основе 3) субъекты, которые регулярно потребляют более 2 граммов ацетаминофена в день

  • Положительная серология гепатита В, указывающая на предыдущую иммунизацию (т. е. положительная реакция на поверхностные антитела к гепатиту В [HBsAb] и отрицательная реакция на ядерные антитела к гепатиту В [HBcAb]), или полностью разрешившаяся острая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV), не является критерием исключения.

• Сопутствующая системная иммуносупрессивная терапия или стероидная терапия с приемом стероидов более 7 дней подряд в течение последних 4 недель

  • Использование преднизолона или его эквивалента < 0,125 мг/кг/сут (абсолютный максимум 10 мг/сут) в качестве заместительной терапии разрешено.
  • Ингаляционные кортикостероиды разрешены

  • Не будет исключением следующее:

    • Наличие лабораторных признаков аутоиммунного заболевания (например, положительный титр антинуклеарных антител [ANA]) без сопутствующих симптомов
    • Феномен легкого Рейно
    • Тяжелая астма в анамнезе, определяемая предшествующим или текущим применением системных кортикостероидов для контроля заболевания, за исключением физиологических заместительных доз кортизона ацетата или эквивалента, определяемого дозой преднизолона или эквивалента 10 мг или менее
• Синдром мальабсорбции или хроническая тошнота, которые могут препятствовать всасыванию и оценке пероральных препаратов.
• Сердечно-сосудистое заболевание, отвечающее одному из следующих признаков: застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активная стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев)
• История легочной эмболии и/или значительного тромбоза глубоких вен
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, отличными от рака яичников, от которых у пациентки не было выздоровления в течение 3 лет или более, за исключением пролеченного и вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
• Терапия ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) в течение последних 4 недель или серотониновый синдром в анамнезе
• Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для психиатрического или медицинского лечения (например, инфекционное) заболевание
• Любое основное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает введение INCB024360 опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений.
• Не может или не хочет глотать таблетки два раза в день
• Субъекты с любым сопутствующим заболеванием, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу безопасность субъекта или соблюдение протокола
• Допустима низкая доза кумадина (1 мг); однако дозы, повышающие МНО, не допускаются; если альтернатива антикоагулянтам на основе кумадина не может быть использована, МНО следует контролировать еженедельно после начала терапии и после отмены INCB024360 до нормализации МНО.