Epacadostat před operací při léčbě pacientů s nově diagnostikovaným epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem stadia III-IV

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaný epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom stadia III nebo IV s ascitem nebo bez něj a potenciálně resekabilní onemocnění souhlasné s debulkingovou operací jako standardní terapií
• Předoperační nádor považovaný za vhodný pro biopsii jádra (s objemem nádoru alespoň 100 mm^3 na biopsii)
• Pacienti musí být ochotni a schopni podstoupit odběr tekutin z ascitu před a po studii, pokud je přítomen adekvátní ascites; studie se mohou zúčastnit i pacienti bez adekvátního ascitu
• Pacienti musí být ochotni a schopni podstoupit předoperační biopsii a počkat 2 týdny před operací odstranění objemu; POZNÁMKA: Souhlasní pacienti s následným nedostatečným bioptickým materiálem neobdrží INCB024360 ani nebudou analyzováni a budou nahrazeni; studie bude zastavena, pokud nebude získána dostatečná tkáň u více než 2/3 párových vzorků s maximálním přírůstkem 18 pacientů
• Do této zkoušky se mohou přihlásit ženy všech ras a etnických skupin
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (Karnofsky > 70 %)
• Jakýkoli typ lidského leukocytárního antigenu (HLA).
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin > 11 g/dl
• Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) až 2,5násobek horní hranice normy (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x ústavní horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min NEBO > 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) menší než 1,5násobek institucionální horní hranice normálu

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 48 hodin před zahájením protokolární terapie; ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti na studii a 4 měsíce po dokončení INCB024360 souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce; účinná antikoncepce zahrnuje (a) nitroděložní tělísko (IUD) plus jednu bariérovou metodu; nebo (b) 2 bariérové ​​metody; účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie) (c) perorální antikoncepční pilulky a (d) intramuskulární DEPO medroxyprogesteron acetát; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • POZNÁMKA: Subjekty jsou považovány za osoby, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní, podstoupily hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii nebo jsou postmenopauzální; menopauza je věk spojený s úplným zastavením menstruačních cyklů, menstruace a znamená ztrátu reprodukčního potenciálu; podle praktické definice předpokládá menopauzu po 1 roce bez menstruace s odpovídajícím klinickým profilem ve vhodném věku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které dříve podstoupily systémovou terapii nebo radioterapii pro stadium III nebo IV epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu
• Rozsáhlé aktivní onemocnění mozku včetně symptomatických mozkových metastáz nebo přítomnosti leptomeningeálního onemocnění
• Souběžná systémová léčba kortikosteroidy, antihistaminiky nebo nesteroidními protizánětlivými léky; jsou povoleny jakékoli inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2).
• Použití jakékoli skupiny UDP glukuronosyltransferázy 1, inhibitoru polypeptidu A9 (UGT1A9), včetně: acitretinu, amitriptylinu, androsteronu, cyklosporinu, dasatinibu, diklofenaku, diflunisalu, efavirenzu, erlotinibu, estradiolu (kyselina estradiol, 17-gemirrhinib, fibrozfiti 17-beta), fluribetinibu glycyrrhizin, imatinib, imipramin, ketokonazol, kyselina linolová, kyselina mefenamová, kyselina mykofenolová, kyselina niflumová, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, fenytoin a probenecid, propofol, chinidin, ritonavir a kyselina verapinamirafinová, kyselina verapinamirafenib, sorafinamirafenib; pacienti se musí vyhýbat inhibitorům UGT1A9 od období screeningu prostřednictvím aktivní léčby INCB024360 a jeden týden po ukončení léčby INCB024360

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Městnavé srdeční selhání
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Zdravotní nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího znemožňovalo účast ve studii nebo schopnost pacientů poskytnout za sebe informovaný souhlas
• Těhotenství nebo kojení nebo neochota užívat adekvátní antikoncepci během léčby; POZNÁMKA: kojení by mělo být přerušeno
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo jiná porucha imunity v anamnéze
• Pacienti, kteří měli během posledních 6 měsíců kardiovaskulární příhodu (CVA) nebo s rizikem arteriálního trombu, jako je závažné onemocnění periferních cév (PVD) a onemocnění karotid (CAD)

• Anamnéza autoimunitních poruch vyžadujících cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu nebo autoimunitní poruchy s viscerálním postižením; aktivní nebo neaktivní autoimunitní poruchy (např. revmatoidní artritida, středně těžká nebo těžká psoriáza, roztroušená skleróza, systémový lupus erythematodes, zánětlivé onemocnění střev atd.) vyžadující léčbu

  • Vylučující nebudou:

    • vitiligo, tyreoiditida nebo ekzém vyžadující systémové steroidy v dávce = < 7,5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; jednotlivé případy lze projednat s hlavním řešitelem
• Plicní onemocnění v anamnéze, jako je emfyzém nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), (nucený výdechový objem plic za 1 sekundu [FEV1] > 60 % předpokládané výšky a věku); testy funkce plic (PFT) jsou vyžadovány u pacientů s prodlouženou kuřáckou anamnézou nebo známkami, příznaky nebo anamnézou respirační dysfunkce)

• Cirhóza nebo chronická pozitivita viru hepatitidy C nebo chronická infekce hepatitidy B; z účasti jsou také vyloučeni jedinci, kteří nemusí tolerovat imunitně zprostředkovanou hepatitidu z důvodu narušené jaterní rezervy, včetně: 1) subjektů s rozsáhlými jaterními metastázami (podle posouzení zkoušejícího) 2) subjektů, které pijí více než dva standardní alkoholické nápoje denně pravidelně 3) subjekty, které pravidelně konzumují více než 2 gramy acetaminofenu denně

  • Pozitivní sérologie hepatitidy B svědčící o předchozí imunizaci (tj. pozitivní povrchová protilátka proti hepatitidě B [HBsAb] a negativní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) nebo plně vyřešená akutní infekce virem hepatitidy B (HBV) není vylučovacím kritériem

• Souběžná systémová imunosupresivní léčba nebo léčba steroidy s více než 7 po sobě jdoucími dny podávání steroidů během posledních 4 týdnů

  • Použití prednisonu nebo jeho ekvivalentu < 0,125 mg/kg/den (absolutní maximum 10 mg/den) jako substituční terapie je povoleno
  • Inhalační kortikosteroidy jsou povoleny

  • Vylučující nebudou:

    • Přítomnost laboratorních důkazů autoimunitního onemocnění (např. pozitivní titr antinukleární protilátky [ANA]) bez přidružených příznaků
    • Mírný Raynaudův fenomén
    • Těžké astma v anamnéze, jak je definováno předchozím nebo současným používáním systémových kortikosteroidů ke kontrole onemocnění, s výjimkou fyziologických náhradních dávek kortisonacetátu nebo ekvivalentu, jak je definováno dávkou prednisonu nebo ekvivalentu 10 mg nebo méně
• Malabsorpční syndrom nebo chronická nevolnost, která může bránit vstřebávání a hodnocení perorálních léků
• Kardiovaskulární onemocnění, které splňuje jednu z následujících podmínek: městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), aktivní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců)
• Plicní embolie a/nebo podstatná hluboká žilní trombóza v anamnéze
• Pacientka s předchozími zhoubnými nádory jinými než je rakovina vaječníků, u kterých pacientka nebyla bez onemocnění po dobu 3 let nebo déle, s výjimkou léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku
• Léčba inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) během posledních 4 týdnů nebo serotoninového syndromu v anamnéze
• Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem psychiatrické nebo lékařské léčby (např. infekční) nemoc
• Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání INCB024360 nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků
• Neschopnost nebo ochotu spolknout tablety BID
• Subjekty s jakýmkoli souběžným stavem, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu nebo soulad s protokolem
• Nízká dávka Coumadinu (1 mg) je přijatelná; nicméně dávky, které zvyšují INR, nejsou povoleny; pokud nelze použít alternativu antikoagulancií na bázi Coumadinu, INR by měl být monitorován týdně po zahájení léčby a po přerušení INCB024360, dokud se INR normalizuje