Epakadostat przed operacją w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej w stadium III-IV

Kryteria przyjęcia:

• Nowo rozpoznany nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej w III lub IV stopniu zaawansowania z wodobrzuszem lub bez wodobrzusza i potencjalnie resekcyjna choroba, zgoda na operację usunięcia guza jako standardową terapię
• Guz przed operacją uznany za nadający się do biopsji gruboigłowej (z objętością guza co najmniej 100 mm^3 na biopsję)
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do poddania się zabiegowi pobierania płynu z wodobrzusza przed i po badaniu, jeśli występuje odpowiedni wodobrzusze; w badaniu mogą również uczestniczyć pacjenci bez odpowiedniego wodobrzusza
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do poddania się przedoperacyjnej biopsji i odczekania 2 tygodni przed operacją usunięcia guza; UWAGA: pacjenci, którzy wyrazili zgodę, a później nieodpowiedni materiał biopsyjny, nie otrzymają INCB024360 ani nie zostaną poddani analizie i zostaną wymienieni; badanie zostanie przerwane, jeśli nie uzyska się odpowiedniej tkanki w więcej niż 2/3 sparowanych próbek z maksymalną liczbą 18 pacjentów
• Do badania kwalifikują się kobiety wszystkich ras i grup etnicznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky > 70%)
• Dowolny typ ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA).
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina > 11 g/dl
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) do 2,5 razy górna granica normy (GGN)
• Kreatynina < 1,5 x górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny > 60 ml/min LUB > 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) mniejszy niż 1,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem; kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania oraz 4 miesiące po zakończeniu INCB024360; skuteczna kontrola urodzeń obejmuje (a) wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) oraz jedną metodę mechaniczną; lub b) 2 metody barierowe; skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki) (c) doustne pigułki antykoncepcyjne i (d) octan medroksyprogesteronu podawany domięśniowo DEPO; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego

  • UWAGA: pacjentki nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne, przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników lub są po menopauzie; menopauza to wiek związany z całkowitym ustaniem cykli miesiączkowych, miesiączki i implikuje utratę potencjału rozrodczego; z praktycznego punktu widzenia zakłada menopauzę po 1 roku bez miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym w odpowiednim wieku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej leczenie ogólnoustrojowe lub radioterapię z powodu nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium III lub IV
• Rozległa aktywna choroba mózgu, w tym objawowe przerzuty do mózgu lub obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi; dozwolone są wszelkie inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2).
• Stosowanie dowolnego inhibitora polipeptydu A9 (UGT1A9) z rodziny UDP glukuronylotransferazy 1, w tym: acytretyny, amitryptyliny, androsteronu, cyklosporyny, dazatynibu, diklofenaku, diflunisalu, efawirenzu, erlotynibu, estradiolu (17-beta), flutamidu, gefitynibu, gemfibrozylu, kwasu glicyretynowego, glicyryzyna, imatynib, imipramina, ketokonazol, kwas linolowy, kwas mefenamowy, kwas mykofenolowy, kwas niflumowy, nilotynib, fenobarbital, fenylobutazon, fenytoina i probenecid propofol, chinidyna, rytonawir, sorafenib, sulfinpirazon, kwas walproinowy i werapamil; pacjenci muszą unikać inhibitorów UGT1A9 od okresu przesiewowego poprzez aktywne leczenie INCB024360 i przez tydzień po odstawieniu INCB024360

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Arytmia serca
  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Choroba medyczna lub psychiatryczna, która w opinii badacza wykluczałaby udział w badaniu lub zdolność pacjentów do samodzielnego wyrażenia świadomej zgody
• Ciąża lub karmienie piersią lub niechęć do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas terapii; UWAGA: należy przerwać karmienie piersią
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub inna historia zaburzeń niedoboru odporności
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił incydent sercowo-naczyniowy (CVA) lub zagrożeni zakrzepicą tętniczą, taką jak ciężka choroba naczyń obwodowych (PVD) i choroba tętnic szyjnych (CAD)

• Historia chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia cytotoksycznego lub immunosupresyjnego lub chorób autoimmunologicznych z zajęciem narządów wewnętrznych; aktywne lub nieaktywne zaburzenia autoimmunologiczne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, umiarkowana lub ciężka łuszczyca, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty układowy, nieswoiste zapalenie jelit itp.) wymagające leczenia

  • Następujące elementy nie będą wykluczone:

    • Bielactwo, zapalenie tarczycy lub egzema wymagające ogólnoustrojowych sterydów w dawce =< 7,5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej; indywidualne przypadki można omówić z kierownikiem projektu
• Historia chorób płuc, takich jak rozedma płuc lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), (natężona objętość wydechowa płuc w ciągu 1 sekundy [FEV1] > 60% wartości należnej dla wzrostu i wieku); testy czynnościowe płuc (PFT) są wymagane u pacjentów z długotrwałą historią palenia lub oznakami, objawami lub dysfunkcjami układu oddechowego w wywiadzie)

• Marskość wątroby lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B; osoby, które mogą nie tolerować zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym z powodu upośledzonej rezerwy wątrobowej są również wykluczone z udziału, w tym: 1) osoby z rozległymi przerzutami do wątroby (w ocenie badacza) 2) osoby, które piją więcej niż dwa standardowe napoje alkoholowe dziennie w regularnie 3) osoby, które regularnie spożywają więcej niż 2 gramy acetaminofenu dziennie

  • Dodatni wynik badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wskazujący na uprzednią immunizację (tj. dodatnie przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [HBsAb] i ujemne przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb]) lub całkowicie wyleczona infekcja wirusem ostrego zapalenia wątroby typu B (HBV) nie jest kryterium wykluczenia

• Jednoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna lub steroidoterapia z ponad 7 kolejnymi dniami steroidów w ciągu ostatnich 4 tygodni

  • Dozwolone jest stosowanie prednizonu lub jego odpowiednika < 0,125 mg/kg/dobę (maksymalnie 10 mg/dobę) jako terapii zastępczej
  • Kortykosteroidy wziewne są dozwolone

  • Następujące elementy nie będą wykluczone:

    • Obecność laboratoryjnych dowodów choroby autoimmunologicznej (np. dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych [ANA]) bez towarzyszących objawów
    • Łagodny objaw Raynauda
    • Ciężka astma w wywiadzie, zdefiniowana na podstawie wcześniejszego lub bieżącego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu kontroli choroby, z wyjątkiem fizjologicznych dawek zastępczych octanu kortyzonu lub równoważnika, zdefiniowana jako dawka prednizonu lub równoważna dawka 10 mg lub mniejsza
• Zespół złego wchłaniania lub przewlekłe nudności, które mogą utrudniać wchłanianie i ocenę leków doustnych
• Choroba sercowo-naczyniowa, która spełnia jedno z poniższych kryteriów: zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), aktywna dusznica bolesna lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy)
• Historia zatorowości płucnej i / lub znacznej zakrzepicy żył głębokich
• Pacjentka z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi innymi niż rak jajnika, w przypadku których pacjentka nie była wolna od choroby przez 3 lata lub dłużej, z wyjątkiem leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy
• Leczenie inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) i selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w ciągu ostatnich 4 tygodni lub zespół serotoninowy w wywiadzie
• Więźniowie lub osoby, które są przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia psychiatrycznego lub medycznego (np. choroba zakaźna).
• Każdy podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza spowoduje, że podawanie INCB024360 będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych
• Nie może lub nie chce połykać tabletek BID
• Osoby z jakimkolwiek współistniejącym stanem, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu osoby lub zgodności z protokołem
• Niska dawka kumadyny (1 mg) jest dopuszczalna; jednakże dawki zwiększające INR są niedozwolone; jeśli nie można zastosować alternatywy dla antykoagulantów na bazie kumadyny, INR należy monitorować co tydzień po rozpoczęciu terapii i po odstawieniu INCB024360, aż do normalizacji INR