Epacadostat antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o primario de peritoneo en estadio III-IV recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Carcinoma epitelial de ovario, de Falopio o peritoneal primario en estadio III o IV recién diagnosticado con o sin ascitis y enfermedad potencialmente resecable que acepta la cirugía citorreductora como tratamiento estándar
• Tumor previo a la cirugía considerado susceptible de biopsia central (con al menos 100 mm^3 de volumen tumoral por biopsia)
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a la recolección de líquido de ascitis antes y después del tratamiento del estudio si hay ascitis adecuada; los pacientes sin ascitis adecuada también pueden participar en el ensayo
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a una biopsia previa a la cirugía y esperar 2 semanas antes de la cirugía de citorreducción; NOTA: los pacientes autorizados con material de biopsia inadecuado posterior no recibirán INCB024360 ni serán analizados y serán reemplazados; el estudio se detendrá si no se obtiene tejido adecuado en más de 2/3 de las muestras pareadas con una acumulación máxima de 18 pacientes
• Las mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky > 70 %)
• Cualquier tipo de antígeno leucocitario humano (HLA)
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 11g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) hasta 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Creatinina < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min O > 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de protrombina (PT), índice normalizado internacional (INR) menos de 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 48 horas anteriores al inicio de la terapia del protocolo; las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y 4 meses después de completar INCB024360; el control de la natalidad efectivo incluye (a) dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera; los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen un químico para matar el esperma) (c) píldoras anticonceptivas orales y (d) acetato de medroxiprogesterona intramuscular DEPO; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • NOTA: los sujetos no se consideran en edad fértil si son estériles quirúrgicamente, se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral o son posmenopáusicas; la menopausia es la edad asociada al cese total de los ciclos menstruales, menstruaciones, e implica la pérdida del potencial reproductivo; por una definición práctica, asume la menopausia después de 1 año sin menstruación con un perfil clínico apropiado a la edad apropiada
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico previo o radioterapia para carcinoma epitelial de ovario, de Falopio o peritoneal primario en estadio III o IV
• Enfermedad cerebral activa extensa que incluye metástasis cerebrales sintomáticas o presencia de enfermedad leptomeníngea
• Tratamiento sistémico concomitante con corticoides, antihistamínicos o antiinflamatorios no esteroideos; cualquier inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) está permitido
• Uso de cualquier inhibidor del polipéptido A9 (UGT1A9) de la familia UDP glucuronosiltransferasa 1, incluidos: acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinib, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-beta), flutamida, gefitinib, gemfibrozilo, ácido glicirretínico, glicirricina, imatinib, imipramina, ketoconazol, ácido linoleico, ácido mefenámico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína y probenecid propofol, quinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazona, ácido valproico y verapamilo; los pacientes deben evitar los inhibidores de UGT1A9 desde el período de selección durante el tratamiento activo con INCB024360 y durante una semana después de la interrupción de INCB024360

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Enfermedad médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, impediría la participación en el estudio o la capacidad de los pacientes para dar su consentimiento informado.
• Embarazo o lactancia o falta de voluntad para tomar un control de la natalidad adecuado durante la terapia; NOTA: se debe interrumpir la lactancia
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido u otros antecedentes de trastorno de inmunodeficiencia
• Pacientes que hayan tenido, en los últimos 6 meses, un accidente cardiovascular (CVA) o riesgo de trombo arterial, como enfermedad vascular periférica grave (PVD) y enfermedad de la arteria carótida (CAD)

• Antecedentes de trastornos autoinmunes que requieran terapia citotóxica o inmunosupresora, o trastornos autoinmunes con afectación visceral; trastornos autoinmunes activos o inactivos (p. ej., artritis reumatoide, psoriasis moderada o grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) que requieren tratamiento

  • No serán excluyentes:

    • Vitíligo, tiroiditis o eczema que requieran esteroides sistémicos a una dosis = < 7,5 mg/día de prednisona o equivalente; los casos individuales se pueden discutir con el investigador principal
• Antecedentes de enfermedad pulmonar como enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), (volumen espiratorio forzado de los pulmones en 1 segundo [FEV1] > 60 % del valor previsto para la altura y la edad); se requieren pruebas de función pulmonar (PFT) en pacientes con antecedentes prolongados de tabaquismo o signos, síntomas o antecedentes de disfunción respiratoria)

• Cirrosis o positividad del virus de la hepatitis C crónica o infección por hepatitis B crónica; los sujetos que pueden no tolerar la hepatitis inmunomediada debido a una reserva hepática comprometida también están excluidos de la participación, incluidos: 1) sujetos con metástasis hepática extensa (según lo juzgado por el investigador) 2) sujetos que beben más de dos bebidas alcohólicas estándar por día en un regularmente 3) sujetos que consumen más de 2 gramos de paracetamol por día de forma regular

  • Una serología de hepatitis B positiva indicativa de inmunización previa (es decir, anticuerpo de superficie de hepatitis B [HBsAb] positivo y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] negativo), o una infección aguda por el virus de la hepatitis B (VHB) completamente resuelta no es un criterio de exclusión.

• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente o terapia con esteroides con más de 7 días consecutivos de esteroides en las últimas 4 semanas

  • Se permite el uso de prednisona o equivalente < 0,125 mg/kg/día (máximo absoluto de 10 mg/día) como terapia de sustitución.
  • Los corticosteroides inhalados están permitidos.

  • No serán excluyentes:

    • La presencia de evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune (p. título positivo de anticuerpos antinucleares [ANA]) sin síntomas asociados
    • Fenómeno de Raynaud leve
    • Antecedentes de asma grave, definida por el uso anterior o actual de corticosteroides sistémicos para el control de la enfermedad, con la excepción de dosis de reemplazo fisiológico de acetato de cortisona o equivalente, definida por una dosis de prednisona o equivalente de 10 mg o menos
• Síndrome de malabsorción o náuseas crónicas que pueden dificultar la absorción y evaluación de la medicación oral
• Enfermedad cardiovascular que cumpla con uno de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho activa o infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses)
• Antecedentes de embolia pulmonar y/o trombosis venosa profunda sustancial
• Paciente con neoplasias malignas previas que no sean cáncer de ovario para las cuales el paciente no ha estado libre de enfermedad durante 3 años o más, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino
• Terapia con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en las últimas 4 semanas o antecedentes de síndrome serotoninérgico
• Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para recibir tratamiento médico o psiquiátrico (p. infecciosa) enfermedad
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de INCB024360 sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos.
• No puede o no quiere tragar tabletas BID
• Sujetos con cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del sujeto o el cumplimiento del protocolo
• Coumadin en dosis bajas (1 mg) es aceptable; sin embargo, no se permiten dosis que aumenten el INR; si no se puede usar una alternativa a los anticoagulantes basados ​​en Coumadin, el INR debe controlarse semanalmente después del inicio de la terapia y al suspender INCB024360, hasta que se normalice el INR