Epacadostat antes da cirurgia no tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina ou peritoneal primário recém-diagnosticado em estágio III-IV

Critério de inclusão:

• Câncer epitelial de ovário, falópio ou primário peritoneal recém-diagnosticado em estágio III ou IV, com ou sem ascite e doença potencialmente ressecável, concordando com cirurgia de citorredução como terapia padrão
• Tumor pré-cirúrgico considerado passível de biópsia central (com pelo menos 100 mm^3 de volume tumoral por biópsia)
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a se submeterem à coleta de líquido ascítico pré e pós-tratamento do estudo se houver ascite adequada; pacientes sem ascite adequada também podem participar do estudo
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a se submeter a uma biópsia pré-cirúrgica e aguardar 2 semanas antes da cirurgia de citorredução; NOTA: pacientes consentidos com material de biópsia inadequado subsequente não receberão INCB024360 ou serão analisados ​​e serão substituídos; o estudo será interrompido se o tecido adequado não for obtido em mais de 2/3 das amostras pareadas com um acúmulo máximo de 18 pacientes
• Mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky > 70%)
• Qualquer tipo de antígeno leucocitário humano (HLA)
• Esperança de vida de pelo menos 6 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 11g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) até 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Creatinina < 1,5 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina > 60 ml/min OU > 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Tempo de protrombina (PT), razão normalizada internacional (INR) inferior a 1,5 vezes o limite superior institucional do normal

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 48 horas antes do início da terapia de protocolo; as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do INCB024360; controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intra-uterino (DIU) mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira; métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma) (c) pílulas anticoncepcionais orais e (d) acetato de medroxiprogesterona DEPO intramuscular; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

  • NOTA: as participantes são consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis, se tiverem sido submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral ou se estiverem na pós-menopausa; a menopausa é a idade associada à cessação completa dos ciclos menstruais, das menstruações e implica a perda do potencial reprodutivo; por uma definição prática, assume a menopausa após 1 ano sem menstruação com um perfil clínico adequado na idade apropriada
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia sistêmica prévia ou radioterapia para câncer epitelial de ovário, falópio ou carcinoma peritoneal primário em estágio III ou IV
• Doença cerebral ativa extensa, incluindo metástases cerebrais sintomáticas ou presença de doença leptomeníngea
• Tratamento sistémico concomitante com corticosteróides, anti-histamínicos ou anti-inflamatórios não esteróides; quaisquer inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) são permitidos
• Uso de qualquer família UDP glucuronosiltransferase 1, inibidor do polipeptídeo A9 (UGT1A9), incluindo: acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinibe, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinibe, estradiol (17-beta), flutamida, gefitinibe, gemfibrozil, ácido glicirretínico, glicirrizina, imatinib, imipramina, cetoconazol, ácido linoleico, ácido mefenâmico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína e propofol probenecida, quinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazona, ácido valpróico e verapamil; os pacientes devem evitar inibidores de UGT1A9 desde o período de triagem até o tratamento ativo com INCB024360 e por uma semana após a descontinuação de INCB024360

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Doença médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, impediria a participação no estudo ou a capacidade dos pacientes de fornecer consentimento informado por si mesmos
• Gravidez ou amamentação ou falta de vontade de tomar controle de natalidade adequado durante a terapia; NOTA: a amamentação deve ser descontinuada
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou outra história de distúrbio de imunodeficiência
• Pacientes que tiveram, nos últimos 6 meses, um acidente cardiovascular (AVC) ou em risco de trombo arterial, como doença vascular periférica grave (DVP) e doença da artéria carótida (DAC)

• História de doenças autoimunes que requerem terapia citotóxica ou imunossupressora, ou doenças autoimunes com envolvimento visceral; distúrbios autoimunes ativos ou inativos (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase moderada ou grave, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, etc.) que requerem tratamento

  • Não serão excludentes:

    • Vitiligo, tireoidite ou eczema requerendo corticóide sistêmico na dose =< 7,5 mg/dia de prednisona ou equivalente; casos individuais podem ser discutidos com o investigador principal
• História de doença pulmonar como enfisema ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), (volume expiratório forçado do pulmão em 1 segundo [FEV1] > 60% do previsto para altura e idade); testes de função pulmonar (PFTs) são necessários em pacientes com história prolongada de tabagismo ou sinais, sintomas ou história de disfunção respiratória)

• Positividade para cirrose ou hepatite crônica pelo vírus C ou infecção crônica por hepatite B; indivíduos que podem não tolerar hepatite imunomediada devido a reserva hepática comprometida também são excluídos da participação, incluindo: 1) indivíduos com metástase hepática extensa (conforme julgado pelo investigador) 2) indivíduos que bebem mais de duas bebidas alcoólicas padrão por dia em um regularmente 3) indivíduos que consomem mais de 2 gramas de acetaminofeno por dia regularmente

  • Uma sorologia positiva para hepatite B indicativa de imunização anterior (ou seja, anticorpo de superfície para hepatite B [HBsAb] positivo e anticorpo central para hepatite B [HBcAb] negativo) ou uma infecção aguda pelo vírus da hepatite B (HBV) totalmente resolvida não é um critério de exclusão

• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante ou terapia com esteróides com mais de 7 dias consecutivos de esteróides nas últimas 4 semanas

  • É permitido o uso de prednisona ou equivalente < 0,125 mg/kg/dia (máximo absoluto de 10 mg/dia) como terapia de reposição
  • Corticoides inalatórios são permitidos

  • Não serão excludentes:

    • A presença de evidência laboratorial de doença autoimune (p. título de anticorpo antinuclear positivo [ANA]) sem sintomas associados
    • Fenômeno de Raynaud leve
    • História de asma grave, definida pelo uso anterior ou atual de corticosteroides sistêmicos para controle da doença, com exceção de doses fisiológicas de reposição de acetato de cortisona ou equivalente, conforme definido por uma dose de prednisona ou equivalente de 10 mg ou menos
• Síndrome de má absorção ou náusea crônica que pode dificultar a absorção e a avaliação da medicação oral
• Doença cardiovascular que atenda a um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris ativa ou infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses)
• História de embolia pulmonar e/ou trombose venosa profunda substancial
• Paciente com malignidades prévias, exceto câncer de ovário, para as quais o paciente não esteve livre de doença por 3 anos ou mais, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas tratado e curado, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero
• Terapia com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) nas últimas 4 semanas ou história de síndrome da serotonina
• Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (encarcerados involuntariamente) para tratamento psiquiátrico ou médico (p. doença infecciosa)
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de INCB024360 perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos
• Incapaz ou sem vontade de engolir os comprimidos BID
• Indivíduos com qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança do indivíduo ou a conformidade com o protocolo
• Coumadin em baixa dose (1 mg) é aceitável; no entanto, doses que aumentam o INR não são permitidas; se uma alternativa aos anticoagulantes à base de Coumadin não puder ser usada, o INR deve ser monitorado semanalmente após o início da terapia e na interrupção do INCB024360, até a normalização do INR