Per valutare la sicurezza e l'effetto di Olaparib sulla farmacocinetica di anastrozolo, letrozolo e tamoxifene e il loro effetto su Olaparib, in pazienti con carcinoma solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni

3. Conferma istologica o citologica di qualsiasi tumore solido maligno in un contesto avanzato o metastatico che soddisfi uno dei seguenti criteri:

   • I pazienti devono essere resistenti o refrattari al trattamento standard, se esiste, OPPURE
   • Pazienti per i quali non esiste una terapia standard efficace adeguata OPPURE
   • Possono partecipare allo studio anche le pazienti con carcinoma mammario avanzato per le quali sono indicati anastrozolo, letrozolo o tamoxifene (i pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa saranno eleggibili per una qualsiasi delle coorti; tuttavia, i pazienti con carcinoma mammario in premenopausa saranno eleggibili solo per la coorte con tamoxifene).

4. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina (Hb) ≥10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (eccetto nel caso della malattia di Gilbert)
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5x ULN
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2
6. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥16 settimane

7. Evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile o stato postmenopausale: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento al Giorno 1 della Parte A.

   La postmenopausa è definita come:

   • Età ≥ 60 anni
   • Età
   • Livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 60 anni
   • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
   • O sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
8. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati
9. I pazienti devono essere in regime di terapia concomitante stabile (ad eccezione dei supplementi di elettroliti), definito come nessuna modifica del farmaco o della dose entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca, ai suoi agenti e/o al personale presso il sito dello studio)
2. Precedente iscrizione al presente studio
3. Esposizione a un prodotto sperimentale (IP) (incluso l'inibitore di PARP) entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima dell'arruolamento
4. - Precedente chemioterapia entro 3 settimane dall'ingresso nello studio
5. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'ingresso nello studio
6. Se viene somministrato un precedente trattamento endocrino, è necessario un periodo di sospensione adeguato: almeno 2 settimane per anastrozolo, almeno 4 settimane per letrozolo e almeno 10 settimane per tamoxifene
7. ECG a riposo con QTc >470 msec rilevato in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo. Se l'ECG dimostra QTc >470 msec, il paziente sarà idoneo solo se ripetere l'ECG dimostra QTc
8. Pazienti che stanno ricevendo inibitori o induttori del CYP3A4 a meno che non siano stati eliminati prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. Tossicità persistenti (grado ≥2 secondo i criteri comuni di tossicità per gli eventi avversi [CTCAE]) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e/o neuropatia periferica di grado 2 CTCAE
10. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta
11. Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio: i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore
12. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, malattia sistemica non maligna o convulsioni attive e incontrollate o infezione attiva non controllata.
13. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali o significativa resezione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
14. Pazienti con cancro gastrico, gastro-esofageo o esofageo
15. Donne incinte o che allattano
16. Pazienti con epatite B o C attiva nota o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib (tutte le coorti), tamoxifene (Coorte 1) anastrozolo (Coorte 2), letrozolo (Coorte 3) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questi prodotti.