Avaliar a segurança e o efeito do olaparibe na farmacocinética do anastrozol, letrozol e tamoxifeno e seu efeito no olaparibe em pacientes com câncer sólido avançado

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Homem ou mulher com idade ≥18 anos

3. Confirmação histológica ou citológica de qualquer tumor sólido maligno em um cenário avançado ou metastático que atenda a um dos critérios abaixo:

   • Os pacientes devem ser resistentes ou refratários ao tratamento padrão se tal tratamento existir OU
   • Pacientes para os quais não existe terapia padrão eficaz adequada OU
   • Pacientes com câncer de mama avançado para os quais anastrozol, letrozol ou tamoxifeno são indicados também podem entrar no estudo (pacientes com câncer de mama na pós-menopausa serão elegíveis para qualquer uma das coortes; no entanto, pacientes com câncer de mama na pré-menopausa serão elegíveis apenas para a coorte de tamoxifeno).

4. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina (Hb) ≥10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto no caso da doença de Gilbert)
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤5x LSN
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
6. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥16 semanas

7. Evidência de estado não fértil para mulheres em idade fértil ou estado pós-menopausa: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no Dia 1 da Parte A.

   A pós-menopausa é definida como:

   • Idade ≥ 60 anos
   • Idade
   • Níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol plasmático na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 60 anos
   • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
   • Ou esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
8. Os pacientes estão dispostos e são capazes de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados
9. Os pacientes devem estar em regime de medicação concomitante estável (com exceção de suplementos de eletrólitos), definido como nenhuma alteração na medicação ou na dose dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca, seus agentes e/ou equipe no local do estudo)
2. Inscrição anterior no presente estudo
3. Exposição a um produto experimental (IP) (incluindo inibidor de PARP) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da inscrição
4. Quimioterapia prévia dentro de 3 semanas após a entrada no estudo
5. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas após a entrada no estudo
6. Se for administrado tratamento endócrino prévio, é necessário um período de washout adequado: pelo menos 2 semanas para anastrozol, pelo menos 4 semanas para letrozol e pelo menos 10 semanas para tamoxifeno
7. ECG em repouso com QTc >470 ms detectado em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo. Se o ECG demonstrar QTc >470 ms, o paciente será elegível somente se o ECG repetido demonstrar QTc
8. Pacientes que estão recebendo inibidores ou indutores de CYP3A4, a menos que sejam lavados antes do início do tratamento do estudo.
9. Toxicidades persistentes (Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos [CTCAE] grau ≥2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia e/ou neuropatia periférica CTCAE grau 2
10. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda
11. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo: os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
12. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou convulsões ativas e não controladas ou infecção ativa não controlada.
13. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais ou ressecção gastrointestinal significativa que possam interferir na absorção do medicamento em estudo
14. Pacientes com câncer gástrico, gastroesofágico ou esofágico
15. Mulheres grávidas ou amamentando
16. Pacientes com hepatite B ou C ativa conhecida ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
17. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a olaparibe (todas as coortes), tamoxifeno (Coorte 1), anastrozol (Coorte 2), letrozol (Coorte 3) ou qualquer um dos excipientes desses produtos.