Studio di fase 1/2A su TRC253, un antagonista del recettore degli androgeni, in pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

1. Deve aver ricevuto almeno 2 terapie precedenti approvate per CRPC; compreso un precedente inibitore AR (ad es. enzalutamide o apalutamide). (solo parte 1)
2. Deve aver ricevuto enzalutamide o apalutamide. (Nota: sono consentite terapie aggiuntive approvate per CRPC prima di enzalutamide o apalutamide). (solo parte 2)

3. Deve aver mostrato caratteristiche cliniche di resistenza acquisita a enzalutamide o apalutamide definita come: declino del PSA sierico ≥50% rispetto ai livelli sierici basali entro la settimana 12 (±4 settimane) di trattamento con enzalutamide o apalutamide e prima della progressione della malattia secondo i criteri PCWG3 PSA, OPPURE progressione della malattia secondo i criteri radiografici PCWG3. (solo parte 2)

   Parti 1 e 2:

4. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente con malattia metastatica.
5. Maschio ≥18 anni di età.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
7. - Precedente orchiectomia o livelli sierici di testosterone <50 ng/dL determinati entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
8. Adeguata funzione d'organo di base.
9. Terapia in corso di deplezione degli androgeni con un analogo o un inibitore dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia (cioè castrazione chirurgica o medica). Nota: i pazienti che non sono stati sottoposti a orchiectomia devono continuare la terapia con analoghi del GnRH per la durata di questo protocollo.
10. Per i pazienti precedentemente trattati con anti-androgeni di prima generazione (ovvero flutamide, nilutamide o bicalutamide), l'interruzione della terapia con flutamide o nilutamide deve avvenire >4 settimane (>6 settimane per bicalutamide) prima dell'inizio del farmaco in studio senza evidenza di un risposta di astinenza da anti-androgeni (cioè, nessun calo del PSA sierico).
11. Per i pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o trattamento con un agente antitumorale sperimentale, l'interruzione deve essere avvenuta ≥2 settimane o dopo almeno 4 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione del farmaco in studio. Per enzalutamide e apalutamide, il periodo di sospensione sarà di almeno 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio senza evidenza di una risposta di astinenza da anti-androgeni (ovvero, nessun calo del PSA sierico).
12. Per i pazienti precedentemente trattati con altri agenti approvati per il trattamento del cancro alla prostata (inibitori della 5-α reduttasi, estrogeni, altri), l'interruzione della terapia deve essere avvenuta ≥4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. La radioterapia palliativa (alle lesioni ossee o dei tessuti molli) deve essere completata >2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
14. Per i pazienti che ricevono un trattamento di prevenzione della perdita ossea (ad es. Bifosfonati o denosumab), il paziente deve essere in dose stabile ≥4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
15. Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 4 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Inoltre, tutti gli uomini non devono donare sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
16. Il paziente deve essere disposto e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo.
17. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio. Il consenso deve essere ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi test o procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura per la malattia del paziente.

Criteri di esclusione:

1. Storia delle convulsioni.
2. Metastasi cerebrali precedentemente documentate o in corso.
3. Compressione del midollo spinale non trattata.
4. Risultato positivo del test per il virus dell'immunodeficienza umana.
5. Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa.
6. Epatite B attiva o cronica o epatite C come dimostrato rispettivamente dalla positività dell'antigene di superficie dell'epatite B e/o dalla positività del virus anti-epatite C. Sono esclusi anche i pazienti con malattia epatica clinicamente attiva o cronica, inclusa la cirrosi epatica di classe Child-Pugh C.
7. Secondo tumore maligno primario che non è in remissione da più di 3 anni. Le eccezioni che non richiedono una remissione di 3 anni includono: cancro della pelle non melanoma correlato o melanoma resecato in situ.
8. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica di base (ad esempio, abuso di alcol o droghe), demenza o stato mentale alterato o qualsiasi problema che possa compromettere la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato, di comprendere il consenso informato o che, a parere del lo sperimentatore controindica la partecipazione del paziente allo studio o confonderebbe i risultati dello studio.
9. - Evidenza di infezione fungina virale, batterica o sistemica attiva che richieda un trattamento sistemico entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. I pazienti che richiedono una terapia sistemica antivirale, antimicotica o antibatterica per l'infezione attiva devono aver completato il trattamento non meno di 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza al TRC253 o ai suoi eccipienti.
11. Iscrizione a un altro studio interventistico.
12. Intervento chirurgico maggiore (ad esempio, che richiede anestesia generale) entro 3 settimane prima dello screening, o non si è completamente ripreso da un intervento chirurgico precedente (ad esempio, ferita non cicatrizzata) o intervento chirurgico pianificato durante il periodo in cui si prevede che il paziente partecipi allo studio. Nota: possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche pianificate da eseguire in anestesia locale.
13. Pianificare di concepire un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.