- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT02987829
Vaihe 1/2A -tutkimus TRC253:sta, androgeenireseptorin antagonistista, etäpesäkkeistä kastraatioresistenteillä eturauhassyöpäpotilailla
Avoin vaiheen 1/2A tutkimus, jolla arvioitiin androgeenireseptorin salpaajan TRC253:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja alustavaa tehoa potilailla, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Potilaspopulaatio koostuu ≥18-vuotiaista miehistä, joilla on eturauhasen adenokarsinooma ja metastaattinen sairaus. Potilaiden, joille ei ole tehty orkiektomiaa, seerumin testosteronitasot on määritettävä < 50 ng/dl 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, ja tarvittaessa heidän on lopetettava hoito ensimmäisen tai toisen sukupolven antiandrogeeneillä sisällyttämiskriteerien mukaisesti. .
Tutkimuksen osan 1 aikana potilaille määrätään peräkkäin nousevat TRC253-annokset. TRC253:n aloitusannos on 40 mg kerran vuorokaudessa suun kautta. TRC253-annoksia nostetaan seuraavissa kohortteissa sen jälkeen, kun kaikki tiettyyn kohorttiin merkityt potilaat ovat suorittaneet 28 päivän annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) arviointijakson. Annoksen nostaminen osassa 1 noudattaa yksittäisen potilaan annoksen nostosuunnitelmaa, kunnes lääkkeeseen liittyvää toksisuutta ilmenee. Kun yhdelle potilaalle ilmenee ensimmäinen lääkkeeseen liittyvä toksisuus tai DLT, kohorttia laajennetaan 3+3 suunnittelusäännön mukaisesti. Seuraavat annostasot rekisteröivät potilaat 3+3-suunnitelman perusteella. Suurimmalla siedetyllä annoksella (MTD) tai pienimmällä tehokkaalla annoksella (MED) voidaan ottaa mukaan enintään kaksitoista potilasta.
Osa 2 koostuu kahdesta kohortista, joissa on aluksi enintään 30 potilasta (kohortti 1) ja enintään 30 potilasta (kohortti 2), jotka saavat TRC253:a suositellulla vaiheen 2 annoksella (RP2D). Osan 2 tavoitteena on kerätä lisätietoja TRC253:n turvallisuudesta, farmakokinetiikasta (PK) ja farmakodynaamisista (PD) ominaisuuksista sekä kliinisestä tehosta ennalta määritellyssä potilaspopulaatiossa, jolla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC). Osaan 2 merkityt potilaat ovat saaneet aiempaa hoitoa entsalutamidilla tai apalutamidilla, ja heillä on ollut hankitun resistenssin ominaisuuksia, jotka perustuvat PSA- seerumipitoisuuksien muutoksiin. Potilaat seulotaan keskitetysti AR F876L (androgeenireseptori F876L) mutaation esiintymisen varalta plasmanäytteestä ja otetaan kohorttiin 1 (AR F876L positiivinen) tai kohorttiin 2 (AR F876L negatiivinen). Kohorttia 2 voidaan laajentaa, jos spesifinen molekyylimekanismi, joka herkistää mCRPC:n TRC253-terapialle, voidaan tunnistaa takautuvasti. Muita potilaita voidaan valita prospektiivisesti tälle spesifiselle molekyyliresistenssimekanismille ja lisätä kohorttiin 2 lääkärin valvojan ja päätutkijoiden suosituksesta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Yhdysvallat, 35233
- University of Alabama at Birmingham
-
-
Arizona
-
Scottsdale, Arizona, Yhdysvallat, 85258
- Honor Health
-
-
California
-
Santa Monica, California, Yhdysvallat, 90404
- University of California at Los Angeles
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84112
- University of Utah
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Hänen on täytynyt saada vähintään kaksi aiempaa CRPC-hyväksyttyä hoitoa; mukaan lukien aikaisempi AR-inhibiittori (esim. entsalutamidi tai apalutamidi). (vain osa 1)
- On täytynyt saada enzalutamidia tai apalutamidia. (Huomaa: CRPC:lle hyväksytyt lisähoidot ennen enzalutamidia tai apalutamidia ovat sallittuja.) (vain osa 2)
Sen on täytynyt osoittaa hankitun resistenssin kliinisiä piirteitä ensalutamidille tai apalutamidille, joka määritellään seuraavasti: seerumin PSA:n lasku ≥50 % seerumin lähtötasosta entsalutamidi- tai apalutamidihoidon viikkoon 12 (±4 viikkoa) mennessä ja ennen taudin etenemistä PCWG3 PSA -kriteerien mukaan, TAI taudin eteneminen PCWG3-radiografisten kriteerien mukaan. (vain osa 2)
Osat 1 ja 2:
- Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma, jossa on metastaattinen sairaus.
- Mies ≥18 vuotta.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila on 0 tai 1.
- Aikaisempi orkiektomia tai seerumin testosteronitasot <50 ng/dl määritetty 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
- Riittävä peruselimen toiminta.
- Meneillään oleva androgeenivajaushoito gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogilla tai estäjällä tai orkiektomia (eli kirurginen tai lääketieteellinen kastraatio). Huomautus: potilaiden, joille ei ole tehty orkiektomiaa, on jatkettava analogista GnRH-hoitoa tämän protokollan ajan.
- Potilailla, joita on aiemmin hoidettu ensimmäisen sukupolven antiandrogeeneillä (eli flutamidilla, nilutamidilla tai bikalutamidilla), flutamidi- tai nilutamidihoito on lopetettava > 4 viikkoa (> 6 viikkoa bikalutamidilla) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ilman näyttöä anti-androgeenin vieroitusvaste (eli ei seerumin PSA:n laskua).
- Potilaiden, joita on aiemmin hoidettu kemoterapialla, kohdennetulla hoidolla, immunoterapialla tai hoidolla tutkittavalla syöpälääkkeellä, on täytynyt keskeyttää ≥ 2 viikkoa tai vähintään 4 puoliintumisajan jälkeen, kumpi on pidempi, ennen tutkimuslääkkeen antamista. Entsalutamidin ja apalutamidin kohdalla huuhtoutumisaika on vähintään 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ilman todisteita anti-androgeenin vieroitusvasteesta (eli seerumin PSA:n laskusta).
- Potilailla, joita on aiemmin hoidettu muilla eturauhassyövän hoitoon hyväksytyillä lääkkeillä (5-α-reduktaasin estäjät, estrogeenit, muut), hoidon lopettamisen on täytynyt tapahtua ≥ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
- Palliatiivinen sädehoito (luu- tai pehmytkudosvaurioihin) on saatettava päätökseen > 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
- Potilaiden, jotka saavat luukatoa ehkäisevää hoitoa (esim. bisfosfonaatteja tai denosumabia), potilaan on oltava vakaalla annoksella ≥ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
- Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, tulee suostua käyttämään ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen. Kaikki miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen.
- Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan tässä protokollassa määriteltyjä kieltoja ja rajoituksia.
- Jokaisen potilaan on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF), joka osoittaa, että hän ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt ja on halukas osallistumaan tutkimukseen. Suostumus on hankittava ennen sellaisten tutkimukseen liittyvien testien tai toimenpiteiden aloittamista, jotka eivät ole osa potilaan sairauden hoidon standardia.
Poissulkemiskriteerit:
- Kohtausten historia.
- Aiemmin dokumentoidut tai nykyiset aivometastaasit.
- Käsittelemätön selkäytimen puristus.
- Positiivinen testitulos ihmisen immuunikatovirukselle.
- Aiemmat kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonitaudit, mukaan lukien.
- Aktiivinen tai krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C, mikä on osoitettu hepatiitti B:n pinta-antigeenipositiivisuudella ja/tai hepatiitti C -viruksen vastaisella positiivisuudella. Potilaat, joilla on kliinisesti aktiivinen tai krooninen maksasairaus, mukaan lukien Child-Pugh-luokan C maksakirroosi, ovat myös poissuljettuja.
- Toinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka ei ole ollut remissiossa yli 3 vuoteen. Poikkeuksia, jotka eivät vaadi 3 vuoden remissiota, ovat: siihen liittyvä ei-melanooma-ihosyöpä tai resektoitu melanooma in situ.
- Mikä tahansa vakava taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus (esim. alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö), dementia tai muuttunut mielentila tai mikä tahansa ongelma, joka heikentäisi potilaan kykyä vastaanottaa tai sietää suunniteltua hoitoa, ymmärtää tietoon perustuvaa suostumusta tai tutkija olisi vasta-aiheinen potilaan osallistuminen tutkimukseen tai se häiritsisi tutkimuksen tuloksia.
- Todisteet aktiivisesta virus-, bakteeri- tai systeemisestä sieni-infektiosta, joka vaatii systeemistä hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaiden, jotka tarvitsevat systeemistä antiviraalista, antifungaalista tai antibakteerista hoitoa aktiiviseen infektioon, on saatava hoito loppuun vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
- Tunnetut allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi TRC253:lle tai sen apuaineille.
- Ilmoittautuminen toiseen interventiotutkimukseen.
- Suuri leikkaus (esim. yleisanestesiaa vaativa) 3 viikon sisällä ennen seulontaa tai se ei ole täysin toipunut aikaisemmasta leikkauksesta (eli parantumattomasta haavasta) tai leikkaus, joka on suunniteltu sinä aikana, kun potilaan odotetaan osallistuvan tutkimukseen. Huomautus: potilaat, joille suunnitellut kirurgiset toimenpiteet suoritetaan paikallispuudutuksessa, voivat osallistua.
- Suunnittele lapsen isäksi osallistumisen aikana tähän tutkimukseen tai 90 päivän sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: SEKVENTIALINEN
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
---|---|
KOKEELLISTA: Annostaso 1: TRC253 40 mg päivässä
40 mg yksittäistä TRC253:aa, joka annetaan suun kautta otettavina kapseleina kerran päivässä
|
TRC253 on suuren affiniteetin pienimolekyylinen androgeenireseptorin (AR) antagonisti, jolla on inhiboiva vaikutus villityypin AR:ta ja spesifisiä mutatoituneita AR:n variantteja vastaan.
TRC253 estää AR:n tuman translokaation sekä AR:n sitoutumisen DNA:han ja on villityypin AR:n ja mutatoidun AR:n transkription antagonisti.
TRC253 on oraalisesti aktiivinen, eikä sillä ole agonistiaktiivisuutta villityypin tai mutatoituneiden AR:iden suhteen.
TRC253-käsittely Hershberger-määrityksessä johtaa täydelliseen androgeeniherkän elimen kehityksen estoon.
TRC253 on tehokas LNCaP-ksenograftimallissa, jota ohjaa F876L (tunnetaan myös nimellä F877L) mutantti AR.
Muut nimet:
|
KOKEELLISTA: Annostaso 2: TRC253 80 mg
80 mg yksittäistä TRC253:aa, joka annetaan suun kautta otetuina kapseleina kerran päivässä
|
TRC253 on suuren affiniteetin pienimolekyylinen androgeenireseptorin (AR) antagonisti, jolla on inhiboiva vaikutus villityypin AR:ta ja spesifisiä mutatoituneita AR:n variantteja vastaan.
TRC253 estää AR:n tuman translokaation sekä AR:n sitoutumisen DNA:han ja on villityypin AR:n ja mutatoidun AR:n transkription antagonisti.
TRC253 on oraalisesti aktiivinen, eikä sillä ole agonistiaktiivisuutta villityypin tai mutatoituneiden AR:iden suhteen.
TRC253-käsittely Hershberger-määrityksessä johtaa täydelliseen androgeeniherkän elimen kehityksen estoon.
TRC253 on tehokas LNCaP-ksenograftimallissa, jota ohjaa F876L (tunnetaan myös nimellä F877L) mutantti AR.
Muut nimet:
|
KOKEELLISTA: Annostaso 3: TRC253 160 mg
160 mg ainoaa ainetta sisältävää TRC253:a annettavaksi suun kautta otettavina kapseleina kerran päivässä
|
TRC253 on suuren affiniteetin pienimolekyylinen androgeenireseptorin (AR) antagonisti, jolla on inhiboiva vaikutus villityypin AR:ta ja spesifisiä mutatoituneita AR:n variantteja vastaan.
TRC253 estää AR:n tuman translokaation sekä AR:n sitoutumisen DNA:han ja on villityypin AR:n ja mutatoidun AR:n transkription antagonisti.
TRC253 on oraalisesti aktiivinen, eikä sillä ole agonistiaktiivisuutta villityypin tai mutatoituneiden AR:iden suhteen.
TRC253-käsittely Hershberger-määrityksessä johtaa täydelliseen androgeeniherkän elimen kehityksen estoon.
TRC253 on tehokas LNCaP-ksenograftimallissa, jota ohjaa F876L (tunnetaan myös nimellä F877L) mutantti AR.
Muut nimet:
|
KOKEELLISTA: Annostaso 4: TRC253 240 mg
240 mg ainoaa ainetta sisältävää TRC253:a annosteltavana oraalisina kapseleina kerran päivässä
|
TRC253 on suuren affiniteetin pienimolekyylinen androgeenireseptorin (AR) antagonisti, jolla on inhiboiva vaikutus villityypin AR:ta ja spesifisiä mutatoituneita AR:n variantteja vastaan.
TRC253 estää AR:n tuman translokaation sekä AR:n sitoutumisen DNA:han ja on villityypin AR:n ja mutatoidun AR:n transkription antagonisti.
TRC253 on oraalisesti aktiivinen, eikä sillä ole agonistiaktiivisuutta villityypin tai mutatoituneiden AR:iden suhteen.
TRC253-käsittely Hershberger-määrityksessä johtaa täydelliseen androgeeniherkän elimen kehityksen estoon.
TRC253 on tehokas LNCaP-ksenograftimallissa, jota ohjaa F876L (tunnetaan myös nimellä F877L) mutantti AR.
Muut nimet:
|
KOKEELLISTA: Annostaso 5: TRC253 280 mg
280 mg yksittäistä TRC253:aa, joka annetaan suun kautta otettavina kapseleina kerran päivässä
|
TRC253 on suuren affiniteetin pienimolekyylinen androgeenireseptorin (AR) antagonisti, jolla on inhiboiva vaikutus villityypin AR:ta ja spesifisiä mutatoituneita AR:n variantteja vastaan.
TRC253 estää AR:n tuman translokaation sekä AR:n sitoutumisen DNA:han ja on villityypin AR:n ja mutatoidun AR:n transkription antagonisti.
TRC253 on oraalisesti aktiivinen, eikä sillä ole agonistiaktiivisuutta villityypin tai mutatoituneiden AR:iden suhteen.
TRC253-käsittely Hershberger-määrityksessä johtaa täydelliseen androgeeniherkän elimen kehityksen estoon.
TRC253 on tehokas LNCaP-ksenograftimallissa, jota ohjaa F876L (tunnetaan myös nimellä F877L) mutantti AR.
Muut nimet:
|
KOKEELLISTA: Annostaso 6: TRC253 320 mg
320 mg yksittäistä ainetta sisältävää TRC253:a annettavaksi suun kautta otettavina kapseleina kerran päivässä
|
TRC253 on suuren affiniteetin pienimolekyylinen androgeenireseptorin (AR) antagonisti, jolla on inhiboiva vaikutus villityypin AR:ta ja spesifisiä mutatoituneita AR:n variantteja vastaan.
TRC253 estää AR:n tuman translokaation sekä AR:n sitoutumisen DNA:han ja on villityypin AR:n ja mutatoidun AR:n transkription antagonisti.
TRC253 on oraalisesti aktiivinen, eikä sillä ole agonistiaktiivisuutta villityypin tai mutatoituneiden AR:iden suhteen.
TRC253-käsittely Hershberger-määrityksessä johtaa täydelliseen androgeeniherkän elimen kehityksen estoon.
TRC253 on tehokas LNCaP-ksenograftimallissa, jota ohjaa F876L (tunnetaan myös nimellä F877L) mutantti AR.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Potilaiden määrä, jotka kokevat annosta rajoittavaa toksisuutta annostason mukaan
Aikaikkuna: 5 viikkoa
|
Kokeilu aloitettiin yhden potilaan annoksen korotussäännöillä.
Jos yksi 1 potilaasta tietyllä annoksella koki DLT:n, tutkimus siirtyi 3+3-malliin.
Jos yksi kolmesta potilaasta koki DLT:n, annostasoa laajennettiin 6 potilaaseen.
Suurin siedetty annos (MTD) olisi ylittynyt, jos ≥ 33 % potilaista kokee DLT:tä tietyllä annostasolla.
DLT tapahtui, kun potilaalla oli yksi tai useampi tutkimussuunnitelmassa kuvattu toksisuus, jonka katsottiin ainakin mahdollisesti liittyvän TRC253:een, ensimmäisten viiden viikon aikana tutkimukseen osallistumisesta.
Lisäksi mitä tahansa annostasoa voitiin laajentaa PK:n tutkimiseksi edelleen (aktiivisuuteen liittyvä PK-tavoitepitoisuus prekliinisissä malleissa oli 335 ng/ml).
DLT:ien määrä annoskohorttien mukaan on esitetty.
|
5 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Osallistujien määrä, joilla on seerumin eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) vaste eturauhassyövän työryhmän (PCWG3) kriteerien mukaan
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Seerumin eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) vaste Prostate Cancer Working Groupin (PCWG3) kriteerien mukaan määritellään vähintään 50 % PSA:n laskuksi lähtötasosta, joka vahvistetaan vähintään 4 viikkoa myöhemmin
|
12 viikkoa
|
Suurin muutos QTcF:ssä
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
QTcF:n suurin muutos lähtötasosta annostason mukaan
|
18 kuukautta
|
Prosenttimuutos perustasosta normaalissa sisäänottoarvossa (SUV) arvioimaan TRC253-reseptorin käyttöastetta
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Suositellun vaiheen 2 annoksen (RP2D) vahvistamiseksi tietyillä annostasoilla potilaille tehdään positroniemissiotomografia (PET) -skannaus käyttäen fluori-5alfa-dihydrotestosteronia (FDHT), radiofarmaseuttista ainetta, joka on erityisesti suunniteltu kuvaamaan androgeenireseptoriin (AR) sitoutumista.
Kuvantaminen tapahtui yhdessä keskuksessa heidän olemassa olevan uuden tutkimuksen (IND) ja laitoksen protokollan mukaisesti.
Negatiivinen muutos perustasosta normaalissa sisäänottoarvossa osoittaa kasvaimen metabolisen aktiivisuuden vähenemistä ja osoittaa TRC253:n lisääntyneen reseptorin miehityksen.
|
4 viikkoa
|
Mediaaniaika etenemiseen annostason mukaan
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
TRC253:n alustavat kasvainten vastaiset vaikutukset arvioituna etenemiseen kuluvan ajan mediaanien perusteella eturauhassyövän työryhmän 3 (PCWG3) kriteereillä annostason mukaan
|
18 kuukautta
|
Potilaiden määrä, jotka saavuttivat TRC253:n tavoitepitoisuuden vakaassa tilassa
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Määritä niiden potilaiden lukumäärä, jotka saavuttivat TRC253:n tavoitepitoisuuden vakaassa tilassa (tehokkuuden tavoitepitoisuus 335 ng/ml prekliinisten mallien perusteella).
|
28 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: James Freddo, MD, Tracon Pharmaceuticals Inc.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 253PC101
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .