Studio delle cellule CAR-T dirette alla mesotelina con eliminazione del gene PD-1 con il condizionamento del PC nei tumori solidi multipli positivi alla mesotelina

Criterio di inclusione:

1. Istologicamente confermato con tumori solidi multipli positivi alla mesotelina, specialmente nel cancro del pancreas, nel cancro al colangiocarcinoma e nel cancro alle ovaie.
2. Fallimento di almeno un precedente standard di chemioterapia per la cura della malattia in stadio avanzato.
3. I soggetti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1 o criteri RECIST modificati.
4. Pazienti > 18 anni di età.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Aspettativa di vita > 12 settimane.

7. Funzione soddisfacente dell'organo e del midollo osseo come definito da quanto segue (da notare, i conte ematiche minime dovrebbero essere in assenza di trasfusioni o supporto di citochine):

   i. Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/μl ii. Piastrine > 75.000/μl iii. Emoglobina > 9 g/dL iv. Bilirubina < 2 volte del limite superiore normale istituzionale a meno che non sia secondaria all'ostruzione del dotto biliare da parte del tumore v. Creatinina < 1,5 volte del limite superiore normale istituzionale vi. Albumina ≥2 vii. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) < 5 volte del limite superiore normale istituzionale viii. Frazione di eiezione cardiaca >45% misurata mediante ecocardiogramma a riposo, con nessun versamento pericardico significativo ix. Funzionalità polmonare normale

8. Parametri della coagulazione del sangue: PT tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia ≤ 1,5 e un PTT < 1,2 volte il limite superiore della norma a meno che il paziente non sia terapeuticamente anticoagulato per una storia di trombosi correlata al cancro e abbia parametri di coagulazione stabili.
9. Capacità di comprensione e disponibilità a fornire il consenso informato scritto.
10. I soggetti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo accettano di utilizzare metodi contraccettivi approvati (ad es. pillola anticoncezionale, dispositivo di barriera, dispositivo intrauterino, astinenza) e astenersi da altri metodi di concepimento durante lo studio e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule in studio o prova di sterilità.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con idrotorace moderato o elevato e versamento addominale, che sono difficili da controllare con il trattamento convenzionale e richiedono un drenaggio continuo del catetere;
2. Uno dei seguenti test virologici è positivo: HIV;HCV.HBsAg;Il numero di copie di HBV DNA positivo è stato rilevato contemporaneamente (il rilevamento quantitativo era 5 x 10^2 copie/ml).RPR o TPPA positivo;
3. Altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, del carcinoma cervicale superficiale, del carcinoma della vescica e del carcinoma della prostata (valore PSA < 1,0) che non richiedono ulteriore trattamento;
4. Accompagnato da metastasi centrali;
5. Comorbidità gravi e incontrollabili che possono influire sulla conformità al programma o sull'interpretazione dei risultati dell'interferenza o qualsiasi condizione medica grave che possa influire sulla sicurezza del soggetto (come malattie cardiache incontrollabili, ipertensione, virus attivo, infezione batterica o infezione fungina sistemica incontrollabile);
6. Le malattie autoimmuni attive (incluse ma non limitate a lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, psoriasi, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, ecc.) devono essere trattate con terapia immunosoppressiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento, ad eccezione dell'ormone tiroideo terapia sostitutiva;
7. I soggetti stanno ricevendo una terapia immunosoppressiva, glucocorticoide (sistemica o locale) (dose > 10 mg/giorno di prednisone o altri ormoni equivalenti) e continuano a usarla entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
8. Con la storia del trapianto di organi;
9. Soggetti a cui è stato somministrato l'ultimo trattamento meno di 4 settimane prima del trattamento iniziale o che hanno partecipato contemporaneamente ad altri soggetti dello studio clinico rilevante;
10. Con la storia della terapia genica;
11. Durante il periodo del primo studio, i vaccini vivi sono stati somministrati entro 4 settimane prima della raccolta delle PBMC;
12. Persone che hanno una storia di abuso di droghe psicotrope e non sono in grado di liberarsene o hanno una storia di disturbi mentali;
13. Sono note reazioni allergiche, ipersensibili o intolleranti potenzialmente letali ai preparati GC008t o ai loro eccipienti (incluso DMSO);
14. Tendenze emorragiche e trombotiche: 3 mesi prima del trattamento con il farmaco in studio per la prima volta si è verificato un significato clinico significativo dei sintomi di sanguinamento o si è manifestata una chiara tendenza al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale, ulcere sanguinanti, anormalità della funzione coagulante (PT > 16 s, APTT , TT > > 43 s 21 s, FIB < 2 g/L), c'è tendenza al sanguinamento ereditario o acquisito e alla trombosi (come emofilia, disfunzione della coagulazione del sangue, trombocitopenia, funzione splenica, ecc.), sono stati trattati con trombolisi e anticoagulante, 6 mesi prima del trattamento farmacologico in studio per la prima volta movimento/eventi di tromboembolia enoica, come malattie vascolari cerebrali (tra cui emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
15. Altre malattie mediche o mentali gravi, acute o croniche che possono aumentare il rischio di partecipare allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati, secondo i ricercatori.