Étude des cellules CAR-T dirigées par la mésothéline PD-1 assommées par le gène avec le conditionnement de PC dans des tumeurs solides multiples positives à la mésothéline

Critère d'intégration:

1. Histologiquement confirmé avec des tumeurs solides multiples positives à la mésothéline, en particulier dans le cancer du pancréas, le cancer du cholangiocarcinome et le cancer de l'ovaire.
2. Échec d'au moins une chimiothérapie antérieure standard pour une maladie à un stade avancé.
3. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1 ou les critères RECIST modifiés.
4. Patients > 18 ans.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Espérance de vie > 12 semaines.

7. Fonction satisfaisante des organes et de la moelle osseuse telle que définie par ce qui suit (à noter, les numérations globulaires minimales doivent être en l'absence de transfusion ou de support de cytokines):

   i. Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/μl ii. Plaquettes > 75 000/μl iii. Hémoglobine > 9 g/dL iv. Bilirubine < 2 fois la limite supérieure normale de l'établissement, sauf si elle est secondaire à une obstruction des voies biliaires par une tumeur v. Créatinine < 1,5 fois de la limite supérieure normale institutionnelle vi.Albumine ≥2 vii.Alanine aminotransférase sérique (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) < 5 fois la limite supérieure normale institutionnelle viii.Fraction d'éjection cardiaque > 45 %, mesurée par échocardiogramme au repos, avec pas d'épanchement péricardique significatif ix. Fonction pulmonaire normale

8. Paramètres de coagulation sanguine : TP tel que le rapport international normalisé (INR) est ≤ 1,5 et un PTT < 1,2 fois la limite supérieure de la normale, sauf si le patient est thérapeutiquement anticoagulé pour des antécédents de thrombose liée au cancer et présente des paramètres de coagulation stables.
9. Capacité de comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé écrit.
10. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées (par ex. pilules contraceptives, dispositif de barrière, dispositif intra-utérin, abstinence) et s'abstenir d'autres méthodes de conception pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant l'infusion de cellules à l'étude ou la preuve de stérilité.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant un hydrothorax modéré ou plus élevé et un épanchement abdominal, difficiles à contrôler par un traitement conventionnel et nécessitant un drainage continu par cathéter ;
2. L'un ou l'autre des tests virologiques suivants est positif : VIH ;VHC.AgHBs ;Le nombre de copies d'ADN du VHB positif a été détecté simultanément (la détection quantitative était de 5 x 10^2 copies/ml). RPR ou TPPA positif ;
3. Autres tumeurs malignes, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du cancer superficiel du col de l'utérus, du cancer de la vessie et du cancer de la prostate (valeur PSA < 1,0) qui ne nécessitent pas de traitement supplémentaire ;
4. Accompagné de métastases centrales ;
5. Comorbidités graves et incontrôlables pouvant affecter la conformité au programme ou l'interprétation des résultats d'interférence, ou toute condition médicale grave pouvant affecter la sécurité du sujet (telle qu'une maladie cardiaque incontrôlable, une hypertension, un virus actif, une infection bactérienne ou une infection fongique systémique incontrôlable) ;
6. Les maladies auto-immunes actives (y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjogren, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin, etc.) doivent être traitées par un traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant l'inscription, à l'exception de l'hormone thyroïdienne Thérapie de remplacement;
7. - Les sujets reçoivent un traitement immunosuppresseur, glucocorticoïde (systémique ou local) (dose> 10 mg / jour de prednisone ou d'autres hormones équivalentes) et continuent de l'utiliser dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
8. Avec l'histoire de la transplantation d'organes;
9. Sujets qui ont reçu le dernier traitement moins de 4 semaines avant le traitement initial ou qui ont participé à d'autres sujets d'étude clinique pertinents en même temps ;
10. Avec l'histoire de la thérapie génique;
11. Au cours de la période de la première étude, les vaccins vivants ont été administrés dans les 4 semaines précédant la collecte des PBMC ;
12. Les personnes qui ont des antécédents d'abus de psychotropes et qui sont incapables de s'en débarrasser ou qui ont des antécédents de troubles mentaux ;
13. Des réactions allergiques, hypersensibles ou intolérantes potentiellement mortelles aux préparations de GC008t ou à leurs excipients (y compris le DMSO) sont connues ;
14. Tendances hémorragiques et thrombotiques : 3 mois avant le traitement médicamenteux à l'étude pour la première fois, il y a eu une signification clinique significative des symptômes hémorragiques ou une tendance hémorragique définie, comme des saignements gastro-intestinaux, des ulcères hémorragiques, une anomalie de la fonction coagulante (PT > 16 s, APTT , TT > > 43 s 21 s, FIB < 2 g/L), il existe une tendance aux saignements héréditaires ou acquis et à la thrombose (comme l'hémophilie, les troubles de la coagulation sanguine, la thrombocytopénie, la fonction splénique, etc.), ont été traités par thrombolyse et anticoagulation, 6 mois avant le traitement médicamenteux de l'étude pour les premiers événements thromboemboliques de mouvement/enous, tels que les maladies vasculaires cérébrales (y compris l'hémorragie cérébrale, l'infarctus cérébral), la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire ;
15. D'autres maladies médicales ou mentales graves, aiguës ou chroniques qui peuvent augmenter le risque de participer à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats, selon les chercheurs.