Estudo de células CAR-T dirigidas por mesotelina com gene PD-1 nocauteado com o condicionamento de PC em tumores sólidos múltiplos positivos para mesotelina

Critério de inclusão:

1. Confirmado histologicamente com múltiplos tumores sólidos positivos para mesotelina, especialmente em câncer de pâncreas, câncer de colangiocarcinoma e câncer de ovário.
2. Falha de pelo menos um padrão anterior de tratamento quimioterápico para doença em estágio avançado.
3. Os indivíduos devem ter doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1 ou critérios RECIST modificados.
4. Pacientes > 18 anos de idade.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida > 12 semanas.

7. Função satisfatória dos órgãos e da medula óssea, conforme definido pelo seguinte (observe que as contagens sanguíneas mínimas devem ocorrer na ausência de transfusão ou suporte de citocinas):

   i. Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/μl ii. Plaquetas > 75.000/μl iii. Hemoglobina > 9 g/dL iv. Bilirrubina < 2 vezes o limite superior normal institucional, a menos que seja secundária à obstrução do ducto biliar por tumor v. Creatinina < 1,5 vezes do limite superior normal institucional vi. Albumina ≥2 vii. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) < 5 vezes do limite superior normal institucional viii. Fração de ejeção cardíaca de > 45% medida por ecocardiograma em repouso, com sem derrame pericárdico significativo ix. Função pulmonar normal

8. Parâmetros de coagulação sanguínea: PT de modo que a relação normalizada internacional (INR) seja ≤ 1,5 e um PTT < 1,2 vezes o limite superior do normal, a menos que o paciente seja anticoagulado terapeuticamente para história de trombose relacionada ao câncer e tenha parâmetros de coagulação estáveis.
9. Capacidade de compreensão e vontade de fornecer consentimento informado por escrito.
10. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo concordam em usar métodos contraceptivos aprovados (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, dispositivo de barreira, dispositivo intrauterino, abstinência) e abster-se de outros métodos de concepção durante o estudo e por 6 meses após a infusão de células do estudo ou prova de esterilidade.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com hidrotórax moderado ou alto e derrame abdominal, que são difíceis de controlar pelo tratamento convencional e requerem drenagem contínua por cateter;
2. Qualquer um dos seguintes testes virológicos é positivo: HIV;HCV.HBsAg;Positivo HBV DNA número de cópias foi detectado simultaneamente (detecção quantitativa foi de 5 x 10^2 cópias/ml).RPR ou TPPA positivo;
3. Outros tumores malignos, com exceção do carcinoma basocelular da pele, câncer superficial do colo do útero, câncer de bexiga e câncer de próstata (valor de PSA < 1,0) que não requerem tratamento adicional;
4. Acompanhado de metástase central;
5. Comorbidades graves e incontroláveis ​​que podem afetar a adesão ao programa ou a interpretação dos resultados de interferência, ou quaisquer condições médicas graves que possam afetar a segurança do indivíduo (como doença cardíaca incontrolável, hipertensão, vírus ativo, infecção bacteriana ou infecção fúngica sistêmica incontrolável);
6. Doenças autoimunes ativas (incluindo, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, etc.) precisam ser tratadas com terapia imunossupressora dentro de 4 semanas antes da inscrição, com exceção do hormônio tireoidiano Terapia de reposição;
7. Os indivíduos estão recebendo terapia imunossupressora com glicocorticoide (sistêmico ou local) (dose >10mg/dia de prednisona ou outros hormônios equivalentes) e continuam a usá-la dentro de 2 semanas antes da inscrição;
8. Com a história de transplante de órgãos;
9. Indivíduos que receberam o último tratamento menos de 4 semanas antes do tratamento inicial ou participaram de outros indivíduos relevantes do estudo clínico ao mesmo tempo;
10. Com a história da terapia genética;
11. Durante o período do primeiro estudo, as vacinas vivas foram administradas 4 semanas antes da coleta de PBMC;
12. Pessoas com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e incapazes de se livrar delas ou com histórico de transtornos mentais;
13. São conhecidas reações alérgicas, de hipersensibilidade ou intolerantes com risco de vida às preparações GC008t ou seus excipientes (incluindo DMSO);
14. Tendências hemorrágicas e trombóticas: 3 meses antes do tratamento medicamentoso do estudo pela primeira vez, houve significância clínica significativa de sintomas hemorrágicos ou tendência definida para sangramento, como sangramento gastrointestinal, úlceras hemorrágicas, anormalidade da função coagulante (PT > 16 s, APTT , TT > > 43 s 21 s, FIB < 2 g/L), há tendência de sangramento hereditário ou adquirido e trombose (como hemofilia, disfunção da coagulação sanguínea, trombocitopenia, função esplênica, etc.), foram tratados com trombólise e anticoagulação, 6 meses antes do tratamento com o fármaco do estudo pela primeira vez eventos de movimento/tromboembolismo enoso, tais como doenças vasculares cerebrais (incluindo hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
15. Outras doenças médicas ou mentais graves, agudas ou crônicas que podem aumentar o risco de participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados, de acordo com os pesquisadores.