Studio di riparazione del meningomielocele fetoscopico con patch vs. senza patch

La spina bifida può essere un'anomalia congenita neurologica devastante. Deriva dalla chiusura incompleta del tubo neurale tra 22 e 28 giorni embriologici. La sua incidenza è di circa 1-2 ogni 1.000 nati. È considerata la più comune anomalia congenita del sistema nervoso centrale compatibile con la vita.

1. La forma più frequente è il mielomeningocele (MMC), caratterizzata dall'estrusione del midollo spinale in una sacca riempita di liquido cerebrospinale (CSF), ed è associata a paralisi degli arti inferiori e disfunzione intestinale e vescicale.
2. La maggior parte delle MMC può essere diagnosticata tra la 14a e la 20a settimana di gestazione. La MMC è associata alla malformazione di Chiari II, che include una costellazione di anomalie come ernia del rombencefalo, anomalie del tronco encefalico, seni venosi bassi e una piccola fossa posteriore. La malformazione di Chiari II può avere effetti deleteri sulle funzioni motorie, sui nervi cranici e cognitive. Dopo la nascita la maggior parte dei pazienti con MMC sviluppa idrocefalo e richiede uno shunt ventricoloperitoneale. Gli shunt richiedono un monitoraggio per tutta la vita e hanno un alto tasso di fallimento a causa di infezioni, ostruzioni e fratture.

Studi sperimentali che utilizzano modelli animali hanno dimostrato che la copertura prenatale di una lesione simile alla spina bifida può preservare la funzione neurologica e ridurre o invertire l'ernia del rombencefalo. Questi studi suggeriscono un'ipotesi "a due colpi" in cui il deficit neurologico finale deriva da una combinazione del fallimento della normale chiusura del tubo neurale (primo colpo) con lesione secondaria del midollo spinale risultante dall'esposizione prolungata di elementi neurali sensibili al liquido amniotico (meccanismo del secondo colpo).

Sulla base di questa ipotesi, è stata proposta la riparazione chirurgica fetale aperta della MMC e la pubblicazione del 2011 dello studio controllato randomizzato sponsorizzato dal NICHD ha dimostrato un chiaro beneficio neonatale della riparazione chirurgica fetale aperta in utero della MMC. Lo studio ha mostrato una riduzione dell'incidenza dell'idrocefalo e della gravità radiografica dell'ernia del rombencefalo (rischio relativo: 0,67; intervallo di confidenza al 95%: 0,56-0,81).

La chirurgia fetale aperta in utero non è priva di rischi e lo studio NICHD (MOMS Trial) ha mostrato un aumento della morbilità/rischio materno-fetale rispetto al gruppo trattato dopo la nascita, incluso un rischio più elevato di separazione corioamniotica (26% vs. 0%, rispettivamente), edema polmonare materno (6% vs. 0%), oligoidramnios (21% vs. 0%), distacco della placenta (6% vs. 0%), rottura spontanea della membrana (46%; RR: 6,15; IC 95% : 2.75-13.78), travaglio spontaneo (38%; RR: 2,80, IC 95%: 1,51-5,18), trasfusione di sangue materno (9%; RR: 7,18; IC 95%: 0,90-57,01), e parto pretermine prima delle 34 settimane (46%; RR: 9,2; IC 95%: 3,81-22,19). La ragione dell'aumentata incidenza di queste complicanze è correlata alla natura della procedura fetale aperta, che prevede un approccio invasivo multiforme che include laparotomia materna, ampia isterotomia con pinzatura del bordo uterino e riparazione fetale aperta del difetto della spina bifida che può comportare la manipolazione e l'esposizione del feto per un periodo di tempo significativo.

La chirurgia endoscopica fetale è progredita rapidamente negli ultimi decenni e gli investigatori sono ora in grado di eseguire una serie di procedure complesse all'interno dell'utero con strumenti appositamente progettati. Queste procedure includono la terapia laser per la sindrome da trasfusione gemellare, la cistoscopia fetale e la folgorazione delle valvole uretrali posteriori, il rilascio di bande amniotiche e il posizionamento di vari shunt e palloncini all'interno delle strutture e delle cavità fetali (peritoneale, pleurica, cardiaca e trachea).

La fetoscopia offre un'opzione terapeutica meno invasiva che potrebbe ridurre una serie di morbilità (sia materne che fetali) correlate alle procedure fetali aperte.

Alcuni studi sugli animali e la crescente esperienza clinica umana con la riparazione fetoscopica della MMC hanno dimostrato la fattibilità della copertura del difetto e dell'esecuzione di una riparazione completa. Queste riparazioni sono state eseguite utilizzando almeno due (e talvolta più) porte di ingresso attraverso la parete uterina. Kohl et al. in Germania, hanno dimostrato la fattibilità di eseguire una riparazione fetoscopica percutanea completa di MMC utilizzando anidride carbonica per distendere l'utero e fornire al chirurgo un'area di lavoro asciutta per eseguire la riparazione.

Questi ricercatori hanno descritto una tecnica di copertura a due strati utilizzando un cerotto assorbibile (Durasis, Cook, Germania) e punti di sutura. Tuttavia, mentre hanno dimostrato che la procedura è fattibile, la loro tecnica percutanea con chiusura chirurgica completa a due strati del difetto mediante suture è stata associata a tempi operatori prolungati e significative morbilità materne e ostetriche.

La fetoscopia in un utero riempito di gas CO2 è stata recentemente segnalata da gruppi a Bonn, Germania (Kohl et al) e San Paolo, Brasile (Pedreira et al). La tecnica fetoscopica utilizzata dai ricercatori è stata sviluppata e testata in un modello fetale di pecora di MMC dal gruppo di ricercatori e altri (Peiro et al).

Questa tecnica di fetoscopia si è evoluta nel tempo in una tecnica a 2 porte sviluppata dal team di Houston, in Texas, e la sua fattibilità e applicabilità all'utero e al feto umani sono state dimostrate e pubblicate (Belfort et al, 2017) e dimostrano un migliore grado di flessibilità in termini di accesso al feto indipendentemente dalla localizzazione placentare. La tecnica è progettata per ridurre i rischi materni della chirurgia fetale a utero aperto mantenendo un livello simile di beneficio per il feto come osservato nello studio MOMS.

La tecnica degli investigatori impiega una metodologia di addome aperto/utero esteriorizzato (ma chiuso) che consente la chiusura multistrato minimamente invasiva del tubo neurale fetale utilizzando la stessa riparazione della pelle chiusa attualmente impiegata presso il Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center utilizzando l'apertura approccio all'utero. La tecnica utilizza un nuovo approccio alla distensione uterina a bassa pressione utilizzando lo stesso gas di anidride carbonica (pressione 8-12 mmHg) utilizzato da altri che hanno tentato la riparazione fetoscopica, ma impiegando una portata di gas molto inferiore. Inoltre, la tecnica dell'utero esteriorizzato utilizzata dagli investigatori Baylor (rispetto al metodo percutaneo) consente un migliore accesso al feto nei casi di placentazione anteriore, capacità di manipolare e mantenere il feto nella posizione richiesta e posizionamento ottimale della porta risultante da l'utero materno esteriorizzato.

Inoltre, a causa dell'utero esteriorizzato e del posizionamento ottimale che ciò consente, sono necessarie solo due porte di accesso e queste possono essere suturate nell'utero consentendo una tenuta chiusa e riducendo al minimo le perdite di gas. L'uso di CO2 umidificata e riscaldata, sperimentato dal gruppo Baylor, nella chirurgia fetale, riduce la rottura della membrana e può prolungare la gestazione senza rottura delle membrane. Infine, i recenti progressi negli strumenti chirurgici in miniatura (set chirurgici Storz 1,5 - 3 mm) consentono una flessibilità senza precedenti che consente di eseguire una riparazione chirurgica completa tramite un approccio fetoscopico.

In preparazione per la sperimentazione sull'uomo, il gruppo di Barcellona di Peiro et al ha testato la tecnica del cerotto e del sigillante in un modello di pecora utilizzando l'accesso a porta singola o doppia. Chiusura del tubo neurale fetoscopico utilizzando una cannula da 12 F e, quando necessario, una seconda cannula da 9 F, un cerotto di copertura e un sigillante medico. Hanno avuto risultati simili a quelli osservati con la riparazione chirurgica fetale aperta nello stesso modello di pecora.26 Quando sono passati alle prove sull'uomo, questo successo nella chiusura della lesione non è stato visto e hanno abbandonato questo approccio

Il team del Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center ha ora completato 53 casi utilizzando una tecnica di esteriorizzazione a 2 porte con risultati che supportano l'ipotesi iniziale (Belfort et al, 2017). Come con qualsiasi tecnica, ci sono stati progressi nella strumentazione e nella tecnica ed è stata ora sviluppata una chiusura multistrato (con o senza cerotto). L'attuale studio è progettato per studiare la tecnica di chiusura multistrato utilizzando un cerotto Durepair e per confrontare i risultati con quelli ottenuti con la chiusura a strato singolo.

Abbiamo recentemente aggiunto un'opzione di approccio percutaneo per quei pazienti con una finestra uterina anteriore (cioè un'area della superficie uterina sotto la parete addominale anteriore materna che è completamente priva di placenta (cioè c'è una placenta posteriore o una placenta che si trova lateralmente e posteriormente in modo tale che la parete uterina anteriore sia priva di tessuto placentare). La logica di ciò è che in alcuni casi selezionati sarà possibile accedere alla superficie uterina in modo tale che esattamente lo stesso posizionamento del port, suture di plicatura della membrana e riparazione chirurgica che eseguiamo attualmente, possa essere eseguito attraverso due aperture più piccole rispetto a la grande laparotomia addominale inferiore attualmente utilizzata che usiamo. I vantaggi di questo approccio percutaneo proposto sono: Materno: eviterà l'incisione più grande e ridurrà la potenziale perdita di sangue e il rischio di infezione da una lunga incisione, ridurrà la durata della degenza ospedaliera, diminuirà il recupero e il dolore materno e possibilmente darà un migliore risultato estetico evitando una grande cicatrice. I benefici fetali includeranno potenzialmente una minore perdita di calore da un addome aperto e quindi una ridotta ipotermia fetale, una minore manipolazione dell'arteria uterina e quindi un ridotto rischio di ischemia durante la procedura e un intervento chirurgico accorciato a causa di una lunghezza molto inferiore dell'apertura addominale da chiudere.

In questo protocollo, a tutte le donne che hanno una finestra appropriata e scelgono la chirurgia fetoscopica verranno offerte (insieme all'approccio isterotomico aperto standard) le due opzioni fetoscopiche, (i) laparotomia assistita e, (ii) porta espandibile totalmente percutanea assistita. In questo nuovo aspetto del nostro protocollo, la riparazione del difetto del tubo neurale aperto continuerà a seguire gli stessi principi utilizzati nelle riparazioni aperte attualmente in corso in questa istituzione e in altre in tutto il mondo. Ciò comporta il rilascio del placode, la dissezione della pelle circostante, lo sviluppo di lembi miofasciali su entrambi i lati del difetto, la sutura dei lembi sul placode liberato e il tentativo di chiusura primaria del difetto utilizzando la pelle disponibile. Il passaggio aggiuntivo in questo protocollo aggiungerà l'introduzione del cerotto Durepair da posare sopra il placode prima della chiusura dei lembi miofasciali. Se necessario useremo incisioni rilassanti per fornire ulteriore mobilità alla pelle da chiudere sopra il difetto - una tecnica accettata abitualmente utilizzata nelle procedure aperte presso la nostra istituzione. Nei casi in cui siamo in grado di completare la procedura con la chiusura cutanea completa del difetto, l'unica differenza tra la procedura a utero aperto, la procedura fetoscopica assistita da laparotomia e la procedura assistita da port espandibile totalmente percutanea sarà l'approccio all'interno dell'utero . Nel caso in cui la riparazione assistita da port espandibile sia ritenuta troppo difficile o troppo rischiosa, torneremo alla riparazione fetoscopica assistita da laparotomia o alla riparazione a cielo aperto (come è sempre stata la nostra alternativa per qualsiasi caso fetoscopico abbandonato).

Circa 6 settimane dopo l'intervento verrà eseguita una risonanza magnetica fetale post-procedura. Se vi è evidenza di una buona chiusura del difetto del tubo neurale e regressione della malformazione di Chiari II, si può tentare un parto vaginale sulla base di criteri ostetrici. I pazienti saranno seguiti di persona ogni 3-4 mesi dalla nascita a 12 mesi presso la Spina Bifida Clinic presso TCH. Le visite rimanenti saranno annuali fino a 5 anni. Se ciò non è possibile, i questionari verranno eseguiti telefonicamente con i genitori del bambino e le registrazioni verranno richieste al neurochirurgo curante secondo lo stesso programma.