Patch vs No Patch Fetoskopisk Meningomyelocele reparationsstudie

Spina bifida kan vara en förödande neurologisk medfödd anomali. Det beror på ofullständig stängning av neuralröret mellan 22 och 28 embryologiska dagar. Dess förekomst är cirka 1-2 per 1 000 födslar. Det anses vara den vanligaste medfödda anomalien i centrala nervsystemet som är kompatibel med livet.

1. Den vanligaste formen är myelomeningocele (MMC), som kännetecknas av extrudering av ryggmärgen i en säck fylld med cerebrospinalvätska (CSF), och är associerad med förlamning av nedre extremiteter och dysfunktion av tarm och urinblåsa.
2. Majoriteten av MMC kan diagnostiseras mellan 14 och 20 veckors graviditet. MMC är associerat med Chiari II-missbildning, som inkluderar en konstellation av anomalier såsom bakhjärnsbråck, abnormiteter i hjärnstammen, lågt liggande venösa bihålor och en liten bakre fossa. Chiari II-missbildningen kan ha skadliga effekter på motoriska, kraniala nerver och kognitiva funktioner. Postnatalt utvecklar de flesta MMC-patienter hydrocefalus och kräver en ventrikuloperitoneal shunt. Shuntar kräver livslång övervakning och har en hög felfrekvens på grund av infektion, obstruktion och fraktur.

Experimentella studier med djurmodeller har visat att prenatal täckning av en ryggmärgsbråck-liknande lesion kan bevara neurologisk funktion och minska eller vända bakhjärnsbråck. Dessa studier antyder en "tvåträffs"-hypotes där det ultimata neurologiska underskottet beror på en kombination av misslyckande med normal stängning av neuralröret (första träffen) med sekundär ryggmärgsskada till följd av långvarig exponering av känsliga neurala element för fostervatten (andra träffmekanismen).

Baserat på denna hypotes föreslogs öppen fetal kirurgisk reparation av MMC, och 2011 års publicering av den NICHD-sponsrade randomiserade kontrollerade studien visade tydliga neonatala fördelar med öppen in-utero fetal kirurgisk reparation av MMC. Studien visade en minskning av förekomsten av hydrocefalus och i den röntgenologiska svårighetsgraden av bakhjärnsbråck (relativ risk: 0,67; 95 % konfidensintervall: 0,56-0,81).

Öppen in-utero fosterkirurgi är inte utan risk och NICHD-studien (MOMS Trial) visade en höjning av mödra-foster morbiditet/risk jämfört med den postnatalt behandlade gruppen, inklusive högre risk för korioamniotisk separation (26 % vs. 0 %, respektive), moderns lungödem (6 % vs. 0 %), oligohydramnios (21 % vs. 0 %), placentaavbrott (6 % vs. 0 %), spontan membranruptur (46 %; RR: 6,15; 95 % CI : 2,75-13,78), spontan förlossning (38 %; RR: 2,80, 95 % CI: 1,51-5,18), moderns blodtransfusion (9 %; RR: 7,18; 95 % CI: 0,90-57,01), och för tidig förlossning före 34 veckor (46 %; RR: 9,2; 95 % KI: 3,81-22,19). Orsaken till den ökade förekomsten av dessa komplikationer är relaterad till karaktären av det öppna fosteringreppet, som involverar en mångfacetterad invasiv metod inklusive maternell laparotomi, stor hysterotomi med livmoderkantshäftning och öppen fosterreparation av ryggmärgsbråck som kan involvera manipulation och exponering av fostret under en betydande tid.

Foster endoskopisk kirurgi har utvecklats snabbt under de senaste decennierna och utredare kan nu utföra ett antal intrikata ingrepp inuti livmodern med specialdesignade instrument. Dessa procedurer inkluderar laserterapi för tvilling-tvillingtransfusionssyndrom, fetal cystoskopi och fulguration av bakre urinrörsklaffar, frisättning av fostervattenband och placering av olika shunts och ballonger inuti fosterstrukturer och håligheter (peritoneal, pleura, hjärt och luftstrupe).

Fetoskopi erbjuder ett mindre invasivt terapeutiskt alternativ som kan minska ett antal sjukligheter (både modern och foster) relaterade till öppna fosteringrepp.

Ett fåtal djurstudier och växande klinisk mänsklig erfarenhet av fetoskopisk reparation av MMC har visat möjligheten att täcka defekten och utföra en fullständig reparation. Dessa reparationer har utförts med hjälp av minst två (och ibland fler) ingångsportar genom livmoderväggen. Kohl et al. i Tyskland, har visat möjligheten att utföra en fullständig perkutan fetoskopisk reparation av MMC med hjälp av koldioxid för att tänja ut livmodern och tillhandahålla ett torrt arbetsområde för kirurgen att utföra reparationen.

Dessa utredare beskrev en tvåskiktsteknik med användning av ett absorberbart plåster (Durasis, Cook, Tyskland) och suturer. Men även om de visade att proceduren är genomförbar, var deras perkutana teknik med fullständig tvålagers kirurgisk stängning av defekten med hjälp av suturer associerad med förlängd operationstid och signifikanta morbiditeter och obstetriska sjukdomar.

Fetoskopi i en CO2-gasfylld livmoder har nyligen rapporterats av grupper i Bonn, Tyskland (Kohl et al) och Sao Paulo, Brasilien (Pedreira et al). Den fetoskopiska teknik som utredarna använder har utvecklats och testats i en fetal fårmodell av MMC av forskargruppen och andra (Peiro et al).

Denna fetoskopiteknik har över tiden utvecklats till en 2-portsteknik utvecklad av teamet i Houston, Texas och dess genomförbarhet och tillämpbarhet på människans livmoder och foster har demonstrerats och publicerats (Belfort et al, 2017) och visar en förbättrad grad av flexibilitet vad gäller tillgång till fostret oavsett placentaläge. Tekniken är utformad för att minska moderns risker för fosterkirurgi i öppen livmoder samtidigt som den bibehåller en liknande nivå av fosternytta som sågs i MOMS-studien.

Utredarnas teknik använder en metodik för öppen buk/exterioriserad (men stängd) livmoder som tillåter minimalt invasiv flerskiktsförslutning av fostrets neuralrör med samma slutna hudreparation som för närvarande används vid Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center med den öppna livmodern närmar sig. Tekniken använder sig av ett nytt tillvägagångssätt för utspänd livmoder under lågt tryck med samma koldioxidgas (8-12 mmHg tryck) som andra som försöker reparera fetoskopi har använt, men med en mycket lägre gasflödeshastighet. Dessutom tillåter den exterioriserade livmodertekniken som används av Baylor-utredarna (jämfört med den perkutana metoden) förbättrad tillgång till fostret i fall av främre placentation, förmåga att manipulera och bibehålla fostret i önskad position och optimal portplacering som ett resultat av den exterioriserade moderns livmodern.

Dessutom, på grund av den exterioriserade livmodern och den optimala placeringen som detta tillåter, behövs endast två åtkomstportar och dessa kan sys in i livmodern vilket möjliggör en stängd tätning och minimerar gasläckage. Användningen av fuktad, uppvärmd CO2, banbrytande av Baylor-gruppen, vid fosterkirurgi, minskar membranstörningar och kan förlänga graviditeten utan att membranen brister. Slutligen, de senaste framstegen inom kirurgiska miniatyrinstrument (Storz 1,5 - 3 mm kirurgiska set) tillåter oöverträffad flexibilitet som gör att en fullständig kirurgisk reparation kan utföras via ett fetoskopiskt tillvägagångssätt.

Som förberedelse för försöket på människor testade Barcelona-gruppen Peiro et al sin patch- och tätningsteknik i en fårmodell med enkel eller dubbel port. Fetoskopisk neuralrörsförslutning med en 12 F-kanyl och vid behov en andra 9F-kanyl, ett täckplåster och ett medicinskt tätningsmedel. De hade liknande resultat som sågs med öppen fosterkirurgisk reparation i samma fårmodell.26 När de gick vidare till mänskliga försök sågs inte denna framgång med att stänga lesionen och de övergav detta tillvägagångssätt

Teamet vid Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center har nu avslutat 53 fall med användning av en 2-ports exterioriserad teknik med resultat som stöder den initiala hypotesen (Belfort et al, 2017). Som med alla tekniker har det skett framsteg inom instrumentering och teknik och en flerskiktsförslutning (med eller utan lapp) har nu utvecklats. Den aktuella studien är utformad för att undersöka flerskiktsförslutningstekniken med hjälp av ett Durepair-plåster och för att jämföra resultat med de som uppnås med enkelskiktsförslutningen.

Vi har nyligen lagt till ett perkutant tillvägagångssätt för de patienter med ett främre livmoderfönster (dvs ett område av livmoderytan under moderns främre bukvägg som är helt fritt från placenta (dvs. det finns en bakre moderkaka eller moderkaka som är placerad i sidled och bakre så att den främre livmoderväggen är fri från placentavävnad). Skälet till detta är att det i vissa utvalda fall kommer att vara möjligt att komma åt livmoderytan på ett sådant sätt att exakt samma portplacering, membranplikationssuturer och kirurgisk reparation som vi nu utför, kan göras genom två mindre öppningar än den för närvarande använda stora laparotomi i nedre buken som vi använder. Fördelarna med detta föreslagna perkutana tillvägagångssätt är: Modern - det kommer att undvika det större snittet och minska potentiell blodförlust och infektionsrisk från ett långt snitt, minska sjukhusvistelsen, minska moderns återhämtning och smärta, och möjligen ge ett bättre kosmetiskt resultat genom att undvika ett stort ärr. Fosterfördelarna kommer potentiellt att inkludera minskad värmeförlust från en öppen buk och därmed minskad fetal hypotermi, minskad livmoderartärmanipulation och därmed minskad risk för ischemi under ingreppet och en förkortad operation på grund av en mycket mindre längd på buköppningen som ska stängas.

I detta protokoll kommer alla kvinnor som har ett lämpligt fönster och väljer fetoskopisk kirurgi att erbjudas (tillsammans med standardmetoden för öppen hysterotomi) de två fetoskopiska alternativen, (i) laparotomiassisterad och (ii) helt perkutan expanderbar portassisterad. I denna nya aspekt av vårt protokoll kommer reparationen av den öppna neuralrörsdefekten att fortsätta att följa samma principer som används i öppna reparationer som för närvarande utförs vid denna institution och på andra runt om i världen. Detta involverar frisättning av plakoden, dissektion av den omgivande huden, utveckling av myofasciella flikar på vardera sidan av defekten, sutur av flikarna över den frigjorda plakoden och försök till primär stängning av defekten med tillgänglig hud. Det ytterligare steget i detta protokoll kommer att lägga till introduktion av Durepair-plåstret som ska läggas ovanpå plakoden innan de myofasciala flikarna stängs. Vid behov kommer vi att använda avslappnande snitt för att ge ytterligare rörlighet till huden som ska stängas över defekten - en accepterad teknik som rutinmässigt används vid öppna procedurer på vår institution. I de fall där vi kan slutföra proceduren med fullständig hudstängning av defekten, kommer den enda skillnaden mellan det öppna livmoderns ingreppet, det laparotomiassisterade fetoskopiska ingreppet och det helt perkutant utvidgbara portassisterade ingreppet att vara tillvägagångssättet inuti livmodern. . I händelse av att expanderbar portassisterad reparation anses vara för svår eller för riskabel, kommer vi att återgå till laparotomiassisterad fetoskopisk reparation, eller till öppen reparation (som alltid har varit vårt alternativ för alla övergivna fosterfall).

Ungefär 6 veckor efter operationen kommer en foster-MRT att utföras efter ingreppet. Om det finns bevis på bra stängning av neuralrörsdefekten och vändning av Chiari II-missbildningen, kan en vaginal förlossning göras baserat på obstetriska kriterier. Patienterna kommer att följas personligen var 3-4 månader efter födseln till 12 månader på Spina Bifida Clinic vid TCH. Återstående besök kommer att vara årliga upp till 5 år. Om detta inte är möjligt kommer frågeformulär att utföras per telefon med barnets föräldrar och journaler kommer att begäras från den behandlande neurokirurgen enligt samma schema.