TDC a circuito chiuso in pazienti in stato di minima coscienza

Negli ultimi 20 anni, con la riscoperta e lo sviluppo della stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS); tecniche come la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS) sono fiorite grazie ai progressi nell'imaging funzionale, alle eleganti valutazioni neurofisiologiche, alla modellazione generata dal computer e, soprattutto, alle basi di una metodologia di ricerca ben progettata.

TDCS rappresenta una tecnica sicura, economica e semplice che potrebbe essere facilmente integrata nei programmi di riabilitazione. In un primo studio crossover randomizzato in doppio cieco, controllato con sham, l'effetto di un singolo tDCS prefrontale è stato valutato in una popolazione eterogenea di pazienti con disturbi della coscienza (DOC), stato vegetativo (VS) e stato di minima coscienza (MCS), acuto -subacuto (< 3 mesi) e cronico, con eziologie traumatiche o non traumatiche. A livello individuale, i risponditori tDCS sono stati definiti come pazienti che presentavano un nuovo segno di coscienza (ad esempio, seguire il comando; inseguimento visivo; riconoscimento, manipolazione o localizzazione di oggetti); dopo la sessione tDCS attiva, che non era presente né prima né durante la sessione fittizia di tDCS. 13/30 pazienti con MCS hanno mostrato un miglioramento correlato alla tDCS. 2 pazienti acuti (<3 mesi) in SV su 25 hanno mostrato una risposta tDCS (es. ha mostrato l'inseguimento del comando e l'inseguimento visivo presenti dopo la stimolazione anodica non presenti al basale o pre o post-sham-tDCS). A livello di gruppo, un effetto del trattamento, misurato dalla Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R) è stato osservato nel gruppo dei pazienti MCS ma non nel gruppo dei pazienti VS. Inoltre, non sono stati osservati effetti collaterali correlati alla tDCS. In un altro studio controllato da sham, la tDCS è stata applicata per cinque giorni sulla corteccia motoria primaria o sulla corteccia prefrontale sinistra in 10 pazienti cronici con DOC. In questo studio, l'effetto della tDCS è stato valutato fino a 12 mesi dopo la stimolazione. Questo studio ha evidenziato che anche i pazienti cronici in DOC potrebbero migliorare e l'effetto potrebbe durare fino a 12 mesi dopo la tDCS.

Diversi studi tDCS sono stati eseguiti dal Coma Science Group (Dr Thibaut) e da altri gruppi. Finora, un totale di 221 pazienti con DOC sono stati inclusi in otto studi senza alcun evento avverso grave. Inoltre, anche altri tre studi condotti da Naro et al, per un totale di 59, non hanno riportato alcun evento avverso. Pertanto, tDCS appare come una tecnica sicura, specialmente se applicata da esperti e ricercatori altamente qualificati con un forte background sia nella stimolazione cerebrale non invasiva che nei pazienti con disturbi della coscienza.

Da un punto di vista neurofisiologico, la tDCS aumenta l'eccitabilità neuronale facilitando il rilascio del potenziale d'azione e la modifica dell'eccitabilità dei recettori NMDA. Inoltre, tDCS può rafforzare le connessioni sinaptiche dinamiche correlate alle attività. L'effetto di una singola sessione di tDCS dura da 60 a 90 minuti circa. Mentre, quando la stimolazione viene ripetuta per 10-20 sessioni, è stato riscontrato che gli effetti durano fino a 3 mesi dopo la fine delle sessioni di stimolazione.

Una sfida importante nell'applicazione della tDCS ai pazienti con DOC è la variabilità nella risposta comportamentale individuale. In effetti, in studi precedenti condotti dal Coma Science Group e da altri gruppi, il tasso di risposta era incoerente tra gli studi. Come affermato sopra, un responder è un paziente che ha mostrato un nuovo segno di coscienza in seguito all'applicazione di tDCS attiva che non è mai stata osservata prima né prima né dopo la stimolazione fittizia. Tuttavia, data la specificità dei disegni crossover utilizzati in questi studi, questa definizione è stata recentemente aggiornata come paziente che ha mostrato un nuovo segno di coscienza per la prima volta dopo l'applicazione di tDCS attiva.

I prossimi passi per ottimizzare le applicazioni di tDCS includono una migliore identificazione preventiva dei soccorritori tDCS. A tal fine, Thibaut e colleghi hanno condotto uno studio retrospettivo confrontando i profili di neuroimmagini strutturali e metaboliche di pazienti che hanno risposto a tDCS (n=8) e pazienti che non l'hanno fatto (n=13), per mezzo di dati strutturali MRI T1 e 18 -tomografia ad emissione di posizione del fluorodesossiglucosio. I risultati hanno mostrato una maggiore atrofia nei non-responder nelle regioni tra cui il DLPFC sinistro, la corteccia mediale-prefrontale e il talamo sinistro rispetto ai responder. Le stesse aree così come il talamo erano ipometaboliche nei non-responder rispetto ai responder. Ciò suggerisce che la risposta alla tDCS richieda almeno una parziale conservazione strutturale e metabolica dell'area stimolata, così come delle aree subcorticali del cervello coinvolte nell'attenzione e nella memoria di lavoro. Successivamente, gli autori hanno utilizzato lo stesso campione e analizzato retrospettivamente la connettività cerebrale EEG in stato di riposo. I risultati hanno mostrato una maggiore centralità theta nei responder (rispetto ai non-responder), il che significa che questo nuovo biomarcatore può essere utilizzato per prevedere la risposta tDCS nei pazienti con DOC (Thibaut et al. 2018). Un altro componente chiave della reattività è la tempistica delle stimolazioni. In effetti, i pazienti con DOC presentano tipicamente fluttuazioni nella vigilanza che incidono sulla loro reattività a qualsiasi tipo di stimolo esterno. I pazienti in MCS mostrano anche una periodicità di 70 minuti in queste fluttuazioni (range 57-80), paragonabile alle fluttuazioni dell'attenzione osservate nei controlli sani, mentre i pazienti in SV non presentano questo tipo di periodicità. Piarulli e colleghi hanno utilizzato l'entropia spettrale misurata con l'EEG a riposo per evidenziare la periodicità delle sue fluttuazioni e hanno suggerito che la variabilità dell'entropia spettrale dell'EEG nella MCS potrebbe rispecchiare la fluttuazione della consapevolezza precedentemente descritta in questa popolazione. La somministrazione di tDCS durante finestre temporali specifiche (cioè periodi di eccitazione bassa o alta) potrebbe quindi influenzare la sua efficacia clinica nei pazienti con MCS poiché è noto che gli effetti positivi di tDCS dipendono dallo stato neurale del cervello. A tal fine, i recenti progressi nella tecnologia dell'informazione consentono l'implementazione di una configurazione a circuito chiuso mediante calcoli complessi eseguiti in tempo reale. L'utilizzo di questa tecnologia per mirare a livelli specifici di vigilanza con tDCS in pazienti affetti da MCS potrebbe fornire informazioni utili per comprendere i modelli di risposta a quel trattamento e ottimizzare le applicazioni future.