TDCS met gesloten lus bij patiënten in minimaal bewuste toestand

Gedurende de laatste 20 jaar, met de herontdekking en ontwikkeling van niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS); technieken zoals transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) en transcraniële magnetische stimulatie (TMS) zijn tot bloei gekomen dankzij de vooruitgang in functionele beeldvorming, elegante neurofysiologische beoordelingen, computergegenereerde modellering en vooral de basis van goed ontworpen onderzoeksmethodologie.

TDCS vertegenwoordigt een veilige, goedkope en ongecompliceerde techniek die gemakkelijk kan worden geïntegreerd in revalidatieprogramma's. In een eerste sham-gecontroleerde dubbelblinde gerandomiseerde cross-over studie werd het effect van een enkele prefrontale tDCS geëvalueerd in een heterogene populatie van patiënten met bewustzijnsstoornissen (DOC), vegetatieve toestand (VS) en minimaal bewuste toestand (MCS), acute -subacuut (< 3 maanden) en chronisch, met traumatische of niet-traumatische etiologieën. Op individueel niveau werden tDCS-responders gedefinieerd als patiënten die een nieuw teken van bewustzijn vertoonden (bijv. commando volgen; visuele achtervolging; herkenning, manipulatie of lokalisatie van objecten); na de actieve tDCS-sessie, die niet aanwezig was voor noch tijdens de schijn-tDCS-sessie. 13/30 patiënten in MCS vertoonden een tDCS-gerelateerde verbetering. 2 acute (<3 maanden) patiënten in VS van de 25 vertoonden een tDCS-respons (d.w.z. toonde het volgen van commando's en visuele achtervolging aanwezig na de anodische stimulatie die niet aanwezig was bij baseline of pre- of post-sham-tDCS). Op groepsniveau werd een behandeleffect, zoals gemeten met de Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R), waargenomen in de MCS, maar niet in de VS-patiëntengroep. Bovendien werden geen tDCS-gerelateerde bijwerkingen waargenomen. In een andere sham-gecontroleerde studie werd tDCS gedurende vijf dagen aangebracht op ofwel de primaire motorische cortex ofwel de linker prefrontale cortex bij 10 chronische patiënten met DOC. In deze proef is het effect van tDCS beoordeeld tot 12 maanden na stimulatie. Deze studie benadrukte dat zelfs chronische patiënten met DOC zouden kunnen verbeteren en dat het effect tot 12 maanden na tDCS zou kunnen aanhouden.

Verschillende tDCS-onderzoeken zijn uitgevoerd door de Coma Science Group (Dr. Thibaut) en andere groepen. Tot nu toe zijn in totaal 221 patiënten met DOC opgenomen in acht onderzoeken zonder enige ernstige bijwerking. Bovendien hebben drie andere onderzoeken uitgevoerd door Naro et al, waaronder in totaal 59, ook geen bijwerkingen gemeld. Daarom lijkt tDCS een veilige techniek, vooral wanneer deze wordt toegepast door experts en hoogopgeleide onderzoekers met een sterke achtergrond in zowel niet-invasieve hersenstimulatie als patiënten met bewustzijnsstoornissen.

Vanuit neurofysiologisch oogpunt verhoogt tDCS de neuronale prikkelbaarheid door het vrijgeven van actiepotentialen en modificatie van de prikkelbaarheid van NMDA-receptoren te vergemakkelijken. Bovendien kan tDCS taakgerelateerde dynamische synaptische verbindingen versterken. Het effect van een enkele tDCS-sessie duurt ongeveer 60 tot 90 minuten. Terwijl, wanneer de stimulatie gedurende 10 tot 20 sessies wordt herhaald, de effecten tot 3 maanden na het einde van de stimulatiesessies aanhouden.

Een grote uitdaging bij de toepassing van tDCS bij patiënten met DOC is de variabiliteit in de individuele gedragsrespons. In eerdere onderzoeken uitgevoerd door de Coma Science Group en andere groepen was het percentage responders inderdaad niet consistent tussen de onderzoeken. Zoals hierboven vermeld, is een responder een patiënt die een nieuw teken van bewustzijn vertoonde na de toepassing van actieve tDCS dat nooit eerder, noch voor of na schijnstimulatie werd waargenomen. Gezien de specificiteit van de crossover-ontwerpen die in deze onderzoeken zijn gebruikt, is deze definitie echter onlangs bijgewerkt als een patiënt die voor het eerst een nieuw teken van bewustzijn vertoonde na de toepassing van actieve tDCS.

De volgende stappen om de toepassingen van tDCS te optimaliseren, omvatten een betere identificatie van tDCS-responders vooraf. Daartoe voerden Thibaut en collega's een retrospectieve studie uit waarin de structurele en metabole neuroimagery-profielen werden vergeleken van patiënten die reageerden op tDCS (n=8) en patiënten die dat niet deden (n=13), door middel van structurele MRI T1-gegevens en 18 -fluorodeoxyglucose positie-emissietomografie. De resultaten toonden een grotere atrofie bij non-responders in gebieden zoals de linker DLPFC, de mediale-prefrontale cortex en de linker thalamus in vergelijking met responders. Dezelfde gebieden en de thalamus waren hypometabool bij non-responders in vergelijking met responders. Dit suggereert dat respons op tDCS ten minste gedeeltelijk structureel en metabolisch behoud van het gestimuleerde gebied vereist, evenals in subcorticale hersengebieden die betrokken zijn bij aandacht en werkgeheugen. Later gebruikten de auteurs hetzelfde monster en analyseerden ze retrospectief de EEG-hersenconnectiviteit in rusttoestand. De resultaten toonden een hogere theta-centraliteit bij responders (in vergelijking met non-responders), wat betekent dat deze nieuwe biomarker kan worden gebruikt om de tDCS-respons te voorspellen bij patiënten met DOC (Thibaut et al. 2018). Een ander belangrijk onderdeel van responsiviteit is de timing van de stimulaties. Inderdaad, patiënten met DOC vertonen doorgaans fluctuaties in waakzaamheid die van invloed zijn op hun reactievermogen op elke vorm van externe prikkels. Patiënten in MCS vertonen zelfs een periodiciteit van 70 minuten in deze fluctuaties (bereik 57-80), vergelijkbaar met de fluctuaties in aandacht waargenomen bij gezonde controles, terwijl patiënten in VS dit type periodiciteit niet vertonen. Piarulli en collega's gebruikten de spectrale entropie gemeten met EEG in rust om de periodiciteit in zijn fluctuaties te benadrukken en suggereerden dat de variabiliteit van de spectrale entropie van het EEG in MCS de eerder beschreven fluctuatie van bewustzijn in deze populatie zou kunnen weerspiegelen. Het toedienen van tDCS tijdens specifieke tijdvensters (d.w.z. perioden van lage of hoge opwinding) zou daarom de klinische werkzaamheid bij patiënten met MCS kunnen beïnvloeden, aangezien bekend is dat de positieve effecten van tDCS afhankelijk zijn van de neurale toestand van de hersenen. Hiertoe maken recente ontwikkelingen in de informatietechnologie de implementatie mogelijk van een closed-loop opstelling door complexe berekeningen in real-time uit te voeren. Het gebruik van deze technologie om zich te richten op specifieke niveaus van waakzaamheid met tDCS bij patiënten met MCS zou inzicht kunnen verschaffen in het begrijpen van de patronen van respons op die behandeling en toekomstige toepassingen kunnen optimaliseren.