Closed-loop tDCS hos patienter i minimalt medvetet tillstånd

Under de senaste 20 åren, med återupptäckt och utveckling av icke-invasiv hjärnstimulering (NIBS); tekniker som transkraniell likströmsstimulering (tDCS) och transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har blomstrat tack vare framstegen inom funktionell bildbehandling, eleganta neurofysiologiska bedömningar, datorgenererad modellering och viktigast av allt, grunden för väldesignad forskningsmetodik.

TDCS representerar en säker, billig och okomplicerad teknik som enkelt kan integreras i rehabiliteringsprogram. I en första skenkontrollerad dubbelblind randomiserad crossover-studie utvärderades effekten av en enda prefrontal tDCS i en heterogen population av patienter med störningar av medvetande (DOC), vegetativt tillstånd (VS) och minimalt medvetet tillstånd (MCS), akut -subakut (< 3 månader) och kronisk, med traumatiska eller icke-traumatiska etiologier. På individnivå definierades tDCS-svarare som patienter som presenterade ett nytt tecken på medvetande (t.ex. kommandoföljning; visuell jakt; igenkänning, manipulation eller lokalisering av objekt); efter den aktiva tDCS-sessionen, som inte var närvarande före eller under den falska tDCS-sessionen. 13/30 patienter i MCS visade en tDCS-relaterad förbättring. 2 akuta (<3 månader) patienter i VS av 25 visade ett tDCS-svar (dvs. visade kommandoföljning och visuell strävan efter den anodala stimuleringen som inte fanns vid baslinjen eller före eller efter sham-tDCS). På gruppnivå observerades en behandlingseffekt, mätt med Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R) i MCS men inte i VS-patientgruppen. Dessutom observerades inga tDCS-relaterade biverkningar. I en annan skenkontrollerad studie applicerades tDCS i fem dagar antingen över den primära motoriska cortexen eller över den vänstra prefrontala cortex hos 10 kroniska patienter med DOC. I denna studie har effekten av tDCS bedömts upp till 12 månader efter stimulering. Denna studie visade att även kroniska patienter i DOC kan förbättras och effekten kan vara upp till 12 månader efter tDCS.

Flera tDCS-studier har utförts av Coma Science Group (Dr Thibaut) och andra grupper. Hittills har totalt 221 patienter med DOC inkluderats i åtta studier utan någon allvarlig biverkning. Dessutom rapporterade tre andra studier utförda av Naro et al, inklusive totalt 59, inte heller någon biverkning. Därför framstår tDCS som en säker teknik, särskilt när den tillämpas av experter och högutbildade utredare med en stark bakgrund inom både icke-invasiv hjärnstimulering och patienter med medvetandestörningar.

Ur en neurofysiologisk synvinkel ökar tDCS den neuronala excitabiliteten genom att underlätta aktionspotentialfrisättningen och modifieringen av excitabiliteten hos NMDA-receptorer. Dessutom kan tDCS stärka uppgiftsrelaterade dynamiska synaptiska anslutningar. Effekten av en enda tDCS-session varar i cirka 60 till 90 minuter. När stimuleringen upprepas i 10 till 20 sessioner har effekterna visat sig vara upp till 3 månader efter slutet av stimuleringssessionerna.

En stor utmaning i tillämpningen av tDCS på patienter med DOC är variabiliteten i det individuella beteendesvaret. I tidigare studier utförda av Coma Science Group och andra grupper var andelen svarande faktiskt inkonsekvent i alla studier. Som nämnts ovan är en responder en patient som visade ett nytt tecken på medvetande efter appliceringen av aktiv tDCS som aldrig observerades före eller före eller efter skenstimulering. Men med tanke på specificiteten hos crossover-designer som används i dessa studier, uppdaterades denna definition nyligen som en patient som visade ett nytt tecken på medvetande för första gången efter appliceringen av aktiv tDCS.

Nästa steg för att optimera tDCS-applikationerna inkluderar en bättre identifiering av tDCS-svarare i förväg. För detta ändamål genomförde Thibaut och kollegor en retrospektiv studie som jämförde de strukturella och metaboliska neurobildprofilerna för patienter som svarade på tDCS (n=8) och patienter som inte gjorde det (n=13), med hjälp av strukturella MRI T1-data och 18 -fluorodeoxiglukos position emissionstomografi. Resultaten visade en större atrofi hos icke-responderare i regioner inklusive vänster DLPFC, den mediala-prefrontala cortexen och den vänstra thalamus jämfört med responders. Samma områden såväl som talamus var hypometaboliska hos icke-responderare jämfört med responders. Detta tyder på att svar på tDCS kräver åtminstone partiell strukturell och metabolisk bevarande av det stimulerade området, såväl som i subkortikala hjärnområden som är involverade i uppmärksamhet och arbetsminne. Senare använde författarna samma prov och analyserade retrospektivt EEG-hjärnanslutning i vilotillstånd. Resultaten visade högre theta-centralitet hos responders (jämfört med icke-responders), vilket innebär att denna nya biomarkör kan användas för att förutsäga tDCS-svar hos patienter med DOC (Thibaut et al. 2018). En annan nyckelkomponent för lyhördhet är tidpunkten för stimuleringarna. Faktum är att patienter med DOC vanligtvis uppvisar fluktuationer i vaksamhet som påverkar deras lyhördhet för alla slags yttre stimuli. Patienter i MCS visar till och med en periodicitet på 70 minuter i dessa fluktuationer (intervall 57-80), jämförbar med fluktuationerna i uppmärksamhet som observerats hos friska kontroller, medan patienten i VS inte uppvisar denna typ av periodicitet. Piarulli och kollegor använde den spektrala entropin uppmätt med vilande EEG för att markera periodiciteten i dess fluktuationer och föreslog att EEG-spektralentropivariabiliteten i MCS kunde spegla fluktuationen av medvetenhet som tidigare beskrivits i denna population. Administrering av tDCS under specifika tidsfönster (dvs perioder med låg eller hög upphetsning) kan därför påverka dess kliniska effektivitet hos patienter i MCS eftersom det är känt att de positiva effekterna av tDCS är beroende av hjärnans neurala tillstånd. För detta ändamål möjliggör de senaste framstegen inom informationsteknologi implementeringen av en sluten kretsuppsättning genom att komplexa beräkningar utförs i realtid. Att använda denna teknik för att rikta in sig på specifika nivåer av vaksamhet med tDCS hos patienter i MCS kan ge insikt i att förstå mönstren för att svara på den behandlingen och optimera framtida tillämpningar.