Closed-loop tDCS hos pasienter i minimal bevisst tilstand

I løpet av de siste 20 årene, med gjenoppdagelse og utvikling av ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS); teknikker som transkraniell likestrømstimulering (tDCS) og transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har blomstret takket være fremskritt innen funksjonell bildebehandling, elegante nevrofysiologiske vurderinger, datagenerert modellering, og viktigst av alt, grunnlaget for godt utformet forskningsmetodikk.

TDCS representerer en trygg, rimelig og grei teknikk som enkelt kan integreres i rehabiliteringsprogrammer. I en første sham-kontrollert dobbeltblind randomisert crossover-studie ble effekten av en enkelt prefrontal tDCS evaluert i en heterogen populasjon av pasienter med bevissthetsforstyrrelser (DOC), vegetativ tilstand (VS) og minimal bevisst tilstand (MCS), akutt. -subakutt (< 3 måneder) og kronisk, med traumatiske eller ikke-traumatiske etiologier. På individnivå ble tDCS-respondere definert som pasienter som presenterte et nytt tegn på bevissthet (f.eks. kommandofølge; visuell forfølgelse; gjenkjennelse, manipulering eller lokalisering av objekter); etter den aktive tDCS-økten, som ikke var til stede før eller under den falske tDCS-økten. 13/30 pasienter i MCS viste en tDCS-relatert forbedring. 2 akutte (<3 måneder) pasienter i VS av 25 viste en tDCS-respons (dvs. viste kommandofølge og visuell forfølgelse tilstede etter anodale stimulering som ikke var tilstede ved baseline eller pre- eller post-sham-tDCS). På gruppenivå ble en behandlingseffekt, målt ved Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R) observert i MCS, men ikke i VS-pasientgruppen. I tillegg ble det ikke observert noen tDCS-relaterte bivirkninger. I en annen sham-kontrollert studie ble tDCS påført i fem dager enten over den primære motoriske cortex eller over venstre prefrontal cortex hos 10 kroniske pasienter med DOC. I denne studien har effekten av tDCS blitt vurdert opp til 12 måneder etter stimulering. Denne studien fremhevet at selv kroniske pasienter i DOC kan forbedres og effekten kan vare opptil 12 måneder etter tDCS.

Flere tDCS-studier er utført av Coma Science Group (Dr Thibaut) og andre grupper. Så langt har totalt 221 pasienter med DOC blitt inkludert i åtte studier uten noen alvorlig bivirkning. I tillegg rapporterte ikke tre andre studier utført av Naro et al, inkludert totalt 59, noen uønskede hendelser. Derfor fremstår tDCS som en trygg teknikk, spesielt når den brukes av eksperter og høyt trente etterforskere med en sterk bakgrunn innen både ikke-invasiv hjernestimulering og pasienter med bevissthetsforstyrrelser.

Fra et nevrofysiologisk synspunkt øker tDCS den neuronale eksitabiliteten ved å lette aksjonspotensialet frigjøring og modifikasjon av eksitabiliteten til NMDA-reseptorer. Dessuten kan tDCS styrke oppgaverelaterte dynamiske synaptiske forbindelser. Effekten av en enkelt tDCS-økt varer i omtrent 60 til 90 minutter. Mens, når stimuleringen gjentas i 10 til 20 økter, har effekten vist seg å vare opptil 3 måneder etter slutten av stimuleringsøktene.

En stor utfordring i bruken av tDCS til pasienter med DOC er variasjonen i den individuelle atferdsresponsen. Faktisk, i tidligere studier utført av Coma Science Group og andre grupper, var frekvensen av respondere inkonsekvent på tvers av studier. Som nevnt ovenfor er en responder en pasient som viste et nytt tegn på bevissthet etter påføring av aktiv tDCS som aldri ble observert på forhånd eller før eller etter falsk stimulering. Men gitt spesifisiteten til crossover-designene brukt i disse studiene, ble denne definisjonen nylig oppdatert som en pasient som viste et nytt tegn på bevissthet for første gang etter bruk av aktiv tDCS.

De neste trinnene for å optimalisere applikasjonene til tDCS inkluderer en bedre identifikasjon av tDCS respondere på forhånd. For det formål gjennomførte Thibaut og kolleger en retrospektiv studie som sammenlignet de strukturelle og metabolske nevrobildeprofilene til pasienter som responderte på tDCS (n=8) og pasienter som ikke gjorde det (n=13), ved hjelp av strukturelle MR T1-data og 18 -fluordeoksyglukose posisjon emisjonstomografi. Resultatene viste en større atrofi hos ikke-respondere i regioner inkludert venstre DLPFC, medial-prefrontal cortex og venstre thalamus sammenlignet med respondere. De samme områdene så vel som thalamus var hypometabolske hos ikke-respondere sammenlignet med respondere. Dette tyder på at respons på tDCS krever minst delvis strukturell og metabolsk bevaring av det stimulerte området, så vel som i subkortikale hjerneområder involvert i oppmerksomhet og arbeidsminne. Senere brukte forfatterne den samme prøven og analyserte retrospektivt hviletilstand EEG-hjernetilkobling. Resultatene viste høyere theta-sentralitet hos respondere (sammenlignet med ikke-respondere), noe som betyr at denne nye biomarkøren kan brukes til å forutsi tDCS-respons hos pasienter med DOC (Thibaut et al. 2018). En annen nøkkelkomponent for respons er tidspunktet for stimuleringene. Faktisk har pasienter med DOC vanligvis svingninger i årvåkenhet som påvirker deres reaksjonsevne overfor enhver form for ytre stimuli. Pasienter i MCS viser til og med en periodisitet på 70 minutter i disse fluktuasjonene (område 57-80), sammenlignbar med fluktuasjonene i oppmerksomhet observert hos friske kontroller, mens pasienter i VS ikke har denne typen periodisitet. Piarulli og kolleger brukte spektralentropien målt med hvilende EEG for å fremheve periodisiteten i svingningene og foreslo at EEG-spektralentropivariasjonen i MCS kunne speile fluktuasjonen i bevisstheten som tidligere er beskrevet i denne populasjonen. Administrering av tDCS i spesifikke tidsvinduer (dvs. perioder med lav eller høy opphisselse) kan derfor påvirke dens kliniske effekt hos pasienter i MCS siden det er kjent at de positive effektene av tDCS er avhengige av hjernens nevrale tilstand. For dette formål muliggjør nyere fremskritt innen informasjonsteknologi implementering av et lukket sløyfe-oppsett ved at komplekse beregninger utføres i sanntid. Å bruke denne teknologien for å målrette spesifikke nivåer av årvåkenhet med tDCS hos pasienter i MCS kan gi innsikt i å forstå mønstrene for å reagere på den behandlingen og optimalisere fremtidige applikasjoner.