Combinazione di Bevacizumab e Pembrolizumab in NPC recidivante/metastatico resistente al platino (2018/00947)

Criteri di inclusione:

- I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso scritto per lo studio.
2. Verranno arruolati in questo studio i partecipanti che abbiano almeno 21 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma nasofaringeo (NPC) non cheratinizzante che si è ripresentato in siti locoregionali e/o distanti.
3. Avere una malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
4. Avere determinato localmente o centralmente NPC positivo per EBV mediante test di ibridazione in situ a piccolo RNA codificato per EBV (ibridazione in situ EBER [ISH]). Se lo stato positivo per EBV è stato precedentemente determinato mediante il test EBER ISH, non è necessario ripetere il test. Nota: se lo stato dell'EBV mediante il test EBER ISH non è stato determinato in precedenza, il tessuto tumorale proveniente dal tessuto d'archivio può essere sottoposto alla determinazione dell'EBV.
5. Ha ricevuto una o più linee di chemioterapia, che devono includere un precedente trattamento con un agente a base di platino e non devono essere suscettibili di radioterapia o intervento chirurgico potenzialmente curativo.
6. Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio di una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite ai tessuti archiviati. Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data di taglio dei vetrini.
7. Disponibilità a donare sangue e tessuti per studi di ricerca traslazionale obbligatori.
8. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1
9. Avere una funzione d'organo adeguata. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Una partecipante donna può partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non allatta al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni: a. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE b. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. Nota: i partecipanti devono aver recuperato da tutti gli eventi avversi alle terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Nota: se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

2. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

3. Presenta una condizione che richiede una terapia steroidea sistemica (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone <10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se < o = 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
4. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
5. Ha avuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, antiCTLA-4.
6. Presenta una grave ipersensibilità (grado ≥ 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
7. Presenta ipersensibilità al bevacizumab o ad uno qualsiasi dei suoi componenti.
8. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti dovevano essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) per malattie non del sistema nervoso centrale.
9. Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma a cellule transizionali del cancro uroteliale o carcinoma in situ (ad es. non sono esclusi carcinomi in situ della mammella o della cervice) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
10. Ha metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee, trattate o non trattate. NOTA: i tumori nasofaringei primari che invadono direttamente la base cranica e si estendono nella fossa infratemporale (e) non sono considerati metastasi cerebrali e non sono esclusi.
11. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l'uso di steroidi o ha una polmonite in corso.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Presenta malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
17. È incinta o sta allattando al seno, o si aspetta di concepire o diventare padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
18. Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della randomizzazione/assegnazione (vedere Appendice 3). Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, è necessario eseguire un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve essere negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.
19. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto il test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
20. Ha una storia nota di infezione da epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
21. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo.

Nota: i vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini con virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.