Metformina, Nelfinavir e Bortezomib nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario

Criterio di inclusione:

• Mieloma multiplo in recidiva attiva

• Malattia misurabile del mieloma multiplo come definita da almeno UNO dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica >= 0,5 g/dL

    • Se l'immunoglobulina A (IgA) è isotipo, la quantificazione delle IgA è > limite superiore della norma
  • >= 200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle 24 ore
  • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >= 10 mg/dL E rapporto anormale delle catene leggere libere kappa/lambda delle immunoglobuline sieriche
  • Plasmocitosi del midollo osseo monoclonale >= 10% (malattia valutabile)
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti e i pazienti devono essere stati esposti a un inibitore del proteasoma (PI), un farmaco immunomodulatore (IMiD) e un anticorpo anti-CD38. NOTA: la terapia di induzione seguita da un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e la terapia di mantenimento senza recidiva conta come 1 regime
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Emoglobina >= 8,0 g/dL (Nessuna trasfusione di globuli rossi deve essere stata somministrata entro 4 giorni dalla registrazione) (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 50.000/mm^3 o >= 30.000/mm^3 se percentuale di plasmacellule del midollo osseo >= 50% per morfologia (Nessuna trasfusione piastrinica deve essere stata somministrata entro 7 giorni dalla registrazione) (ottenuta =< 14 giorni prima alla registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico) (ottenuto =< 14 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata >= 45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile. NOTA: Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Fornire il consenso informato scritto
• In grado di deglutire compresse di metformina e nelfinavir
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori e aspirato di midollo osseo per scopi di ricerca
• Disponibilità a tornare alla Mayo Clinic per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

Criteri di esclusione:

• Le seguenti popolazioni dovrebbero essere escluse dallo studio:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata
• Chirurgia maggiore =< 14 giorni prima della registrazione allo studio
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Un altro tumore maligno attivo che richiede terapia come radiazioni, chemioterapia o immunoterapia. NOTA: i pazienti in terapia ormonale per carcinoma mammario o prostatico trattato sono ammessi se soddisfano altri criteri di ammissibilità
• Storia di infarto del miocardio = < 6 mesi prima della registrazione o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni
• I soggetti non devono avere condizioni associate ad un aumentato rischio di acidosi lattica associata a metformina, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, anamnesi di acidosi di qualsiasi tipo, malattia epatica alcolica o assunzione abituale di 3 o più bevande alcoliche al giorno
• Storia clinica di diabete di tipo I o di tipo II
• Attualmente su metformina o un HIV-PI o entrambi
• Elevato livello basale di lattato > ULN (2,3 mmol/L)

• Una qualsiasi delle seguenti precedenti terapie anti-mieloma:

  • Alchilanti (ad es. melfalan, ciclofosfamide) e antracicline =< 14 giorni prima della registrazione
  • Corticosteroidi ad alte dosi (equivalenti a > 10 mg di prednisone/die) e farmaci immunomodulatori (talidomide o lenalidomide) =< 7 giorni prima della registrazione
  • Anticorpi monoclonali =< 14 giorni prima della registrazione
• Attualmente in trattamento con substrati sensibili/moderati del CYP3A4, forti inibitori del CYP3A4 o forti induttori del CYP3A4 che non possono essere interrotti 7 giorni prima dell'inizio dello studio e durante la terapia in studio