Metformina, Nelfinavir e Bortezomibe no Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante e/ou Refratário

Critério de inclusão:

• Mieloma múltiplo ativamente recidivante

• Doença mensurável de mieloma múltiplo conforme definido por pelo menos UM dos seguintes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dL

    • Se o isotipo de imunoglobulina A (IgA), então a quantificação de IgA > limite superior do normal
  • >= 200 mg de proteína monoclonal na urina em eletroforese de 24 horas
  • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica >= 10 mg/dL E razão de cadeia leve livre kappa para lambda de imunoglobulina sérica anormal
  • Plasmocitose monoclonal da medula óssea >= 10% (doença avaliável)
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 regimes anteriores e os pacientes devem ter sido expostos a um inibidor de proteassoma (PI), um medicamento imunomodulador (IMiD) e um anticorpo anti-CD38. NOTA: Terapia de indução seguida de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) e terapia de manutenção sem qualquer recaída conta como 1 regime
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (nenhuma transfusão de hemácias deveria ter sido administrada dentro de 4 dias após o registro) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 50.000/mm^3 ou >= 30.000/mm^3 se porcentagem de células plasmáticas da medula óssea >= 50% por morfologia (nenhuma transfusão de plaquetas deve ter sido administrada dentro de 7 dias após o registro) (obtida =< 14 dias antes para registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático) (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Clearance de creatinina calculado >= 45 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes da inscrição, apenas para pessoas em idade fértil. NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Capaz de engolir comprimidos de metformina e nelfinavir
• Disposição para fornecer amostra de sangue obrigatória e aspirado de medula óssea para fins de pesquisa
• Vontade de retornar à Mayo Clinic para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

Critério de exclusão:

• As seguintes populações devem ser excluídas do estudo:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Cirurgia de grande porte = < 14 dias antes do registro no estudo
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa que requer terapia, como radiação, quimioterapia ou imunoterapia. NOTA: Pacientes em terapia hormonal para câncer de mama ou próstata tratados são permitidos se atenderem a outros critérios de elegibilidade
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses antes do registro, ou insuficiência cardíaca congestiva exigindo uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações
• Os participantes não devem ter condições associadas a risco aumentado de acidose láctica associada à metformina, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, histórico de acidose de qualquer tipo, doença hepática alcoólica ou ingestão habitual de 3 ou mais bebidas alcoólicas por dia
• História clínica de diabetes tipo I ou tipo II
• Atualmente em uso de metformina ou um HIV-PI ou ambos
• Nível de lactato basal elevado > LSN (2,3 mmol/L)

• Qualquer uma das seguintes terapias anti-mieloma anteriores recentes:

  • Alquiladores (por exemplo melfalano, ciclofosfamida) e antraciclinas =< 14 dias antes do registro
  • Corticoides em altas doses (equivalente a > 10 mg de prednisona/dia) e drogas imunomoduladoras (talidomida ou lenalidomida) = < 7 dias antes do registro
  • Anticorpos monoclonais =< 14 dias antes do registro
• Atualmente recebendo substratos sensíveis/moderadamente sensíveis do CYP3A4, inibidores fortes do CYP3A4 ou indutores fortes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados 7 dias antes do início do estudo e durante a terapia do estudo