Metformina, nelfinavir y bortezomib en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Mieloma múltiple en recaída activa

• Enfermedad medible de mieloma múltiple definida por al menos UNO de los siguientes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dL

    • Si el isotipo de inmunoglobulina A (IgA), entonces la cuantificación de IgA > límite superior de lo normal
  • >= 200 mg de proteína monoclonal en la orina en electroforesis de 24 horas
  • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica >= 10 mg/dL Y proporción anormal de cadena ligera libre kappa a lambda de inmunoglobulina sérica
  • Plasmacitosis monoclonal de médula ósea >= 10% (enfermedad evaluable)
• Los pacientes deben haber recibido al menos 2 regímenes anteriores y los pacientes deben haber estado expuestos a un inhibidor del proteasoma (IP), un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un anticuerpo anti-CD38. NOTA: La terapia de inducción seguida de un trasplante autólogo de células madre (ASCT) y la terapia de mantenimiento sin ninguna recaída cuenta como 1 régimen
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Hemoglobina >= 8.0 g/dL (No se debe haber administrado transfusión de glóbulos rojos dentro de los 4 días posteriores al registro) (obtenido = < 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 50 000/mm^3 o >= 30 000/mm^3 si el porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea >= 50 % por morfología (no se debe haber administrado transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores al registro) (obtenido = < 14 días antes al registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático) (obtenidas =< 14 días antes del registro)
• Depuración de creatinina calculada >= 45 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil. NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Capaz de tragar tabletas de metformina y nelfinavir
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre y aspirados de médula ósea obligatorios con fines de investigación
• Voluntad de regresar a Mayo Clinic para seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)

Criterio de exclusión:

• Las siguientes poblaciones deben ser excluidas del estudio:

  • Personas embarazadas
  • enfermeros
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Cirugía mayor =< 14 días antes del registro en el estudio
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra neoplasia maligna activa que requiere tratamiento, como radiación, quimioterapia o inmunoterapia. NOTA: Los pacientes que reciben terapia hormonal para el cáncer de mama o de próstata tratado están permitidos si cumplen con otros criterios de elegibilidad.
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses antes del registro, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones
• Los sujetos no deben tener condiciones asociadas con un mayor riesgo de acidosis láctica asociada a metformina, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, antecedentes de acidosis de cualquier tipo, enfermedad hepática alcohólica o ingesta habitual de 3 o más bebidas alcohólicas por día.
• Historia clínica de diabetes tipo I o tipo II
• Actualmente en metformina o un IP-VIH o ambos
• Nivel de lactato basal elevado > ULN (2,3 mmol/L)

• Cualquiera de los siguientes tratamientos previos recientes contra el mieloma:

  • Alquilantes (por ej. melfalán, ciclofosfamida) y antraciclinas =< 14 días antes del registro
  • Dosis altas de corticoides (equivalentes a > 10 mg de prednisona/día) y fármacos inmunomoduladores (talidomida o lenalidomida) = < 7 días antes del registro
  • Anticuerpos monoclonales =< 14 días antes del registro
• Recibe actualmente sustratos sensibles/moderadamente sensibles de CYP3A4, inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4 que no se pueden interrumpir 7 días antes de comenzar el estudio y durante la terapia del estudio