Uno studio per testare diverse dosi di BI 891065 da solo e in combinazione con BI 754091 in pazienti asiatici con diversi tipi di cancro avanzato (tumori solidi)

Criterio di inclusione:

• Maggiorenne (secondo la legislazione locale) allo screening. Nessun limite superiore.
• Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con la buona pratica clinica (GCP) dell'International Council on Harmonization (ICH) e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio.
• Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini in grado di generare un figlio devono essere pronti e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per ICH M3 (R2) che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e correttamente, a partire dalla visita di screening e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente. Il requisito della contraccezione non si applica alle donne non potenzialmente fertili e agli uomini non in grado di generare un figlio, ma devono avere una prova di tale allo screening.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): da 0 a 1
• Pazienti con diagnosi confermata di tumori solidi avanzati, non resecabili e/o metastatici, che hanno fallito il trattamento standard, o per i quali non esiste una terapia di comprovata efficacia, o che non sono suscettibili di terapie standard.
• Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore
• Per la parte B: i pazienti devono avere almeno 1 lesione tumorale suscettibile di biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsia prima del primo trattamento e dopo 3 settimane durante la terapia.
• Per la parte B: pazienti con i seguenti tipi di cancro: vescica, colon, mammella, NSCLC, ovarico, pancreatico, renale, esofagogastrico, sarcoma, prostata e melanoma

Criteri di esclusione:

• Interventi chirurgici maggiori (importanti secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguiti entro 12 settimane prima della prima somministrazione o pianificati entro 12 mesi dopo lo screening (ad esempio, sostituzione dell'anca), o interventi chirurgici moderati (moderati secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguiti entro 4 settimane prima la prima amministrazione.
• Presenza di tumori invasivi attivi diversi da quello trattato in questo studio nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina o di altri tumori locali considerati curati dal trattamento locale
• Pazienti che devono o desiderano continuare l'assunzione di farmaci soggetti a restrizioni o di qualsiasi farmaco ritenuto suscettibile di interferire con la conduzione sicura della sperimentazione
• Precedente somministrazione di BI 891065 o altro inibitore mimetico/IAP del secondo attivatore mitocondriale delle caspasi (SMAC)
• Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi altro farmaco antitumorale o farmaco sperimentale, entro 4 settimane o entro 5 periodi di emivita (qualunque sia il più breve) prima della prima somministrazione di BI 891065
• Tossicità persistente da trattamenti precedenti che non si è risolta a ≤ Grado 1 (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di Grado 2 dovute a trattamenti precedenti)
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta eccetto vitiligine o asma/atopia risolta
• (Solo Parte B) Pazienti rimossi da una precedente terapia anti-Programmed-cell-death-protein-1 (PD-1) o anti-Programmed-cell-death-ligand-1 (PD-L1) a causa di una grave reazione avversa immuno-correlata evento (irAE)
• Storia (inclusa quella attuale) di malattia polmonare interstiziale o polmonite entro 5 anni

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >480 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi (ECG) a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, o qualsiasi farmaco concomitante con nota o possibile rischio di prolungamento dell'intervallo QT
  • Pazienti con una frazione di eiezione (EF) di entrambi

• Funzione d'organo inadeguata o riserva di midollo osseo come dimostrato dai seguenti valori di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
  • Conta piastrinica
  • Emoglobina

• Alanina transaminasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di lesioni epatiche dimostrabili (primarie o metastasi) o >5 volte l'ULN in presenza di lesioni epatiche

  • Aspartato aminotransferasi (AST) >3 volte l'ULN in assenza di lesioni epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di lesioni epatiche
  • Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che sono esclusi se bilirubina totale >3,0 volte l'ULN o bilirubina diretta >1,5 volte l'ULN
  • Creatinina sierica > 1,5 x ULN (misurata mediante saggio enzimatico, spettroscopia di massa con diluizione isotopica [IDMS] test Jaffe standardizzato o test Jaffe non IDMS). Se la creatinina sierica è > 1,5 x ULN, il paziente è idoneo se la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) concomitante è ≥ 30 mL/min/1,73 m^3 (misurato o calcolato con la formula dell'epidemiologia della malattia renale cronica [CKD-EPI])
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I risultati dei test ottenuti nella diagnostica di routine sono accettabili se eseguiti entro 6 mesi prima della data del consenso informato.

• Una qualsiasi delle seguenti prove di laboratorio di infezione da virus dell'epatite.

  • Risultati positivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBs).
  • Presenza dell'anticorpo del nucleo dell'epatite B (HBc) insieme al virus dell'epatite B (HBV) Acido desossiribonucleico (DNA)
  • Presenza dell'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) insieme all'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV Nella Parte A, i risultati dei test ottenuti nella pratica clinica di routine sono accettabili se eseguiti entro 6 mesi prima della data del consenso informato.
• Ipersensibilità rilevante nota ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti sulla base della valutazione dello sperimentatore
• Malattie o condizioni mediche concomitanti gravi che influenzano la conformità ai requisiti della sperimentazione o che sono considerate rilevanti per la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del farmaco sperimentale, come malattie cardiache, neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci allo studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, li renda pazienti inaffidabili della sperimentazione, che difficilmente completeranno la sperimentazione o che non saranno in grado di rispettare le procedure del protocollo
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante il processo. Le donne che allattano possono essere iscritte se smettono di allattare. In questo caso, il paziente non può riprendere l'assistenza infermieristica anche dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• Metastasi cerebrali non trattate che possono essere considerate attive. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (vale a dire, senza evidenza di malattia progressiva (PD) mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), e non ci sono prove di metastasi cerebrali nuove o in espansione
• Pazienti con malattia leptomeningea nota
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con qualsiasi farmaco immunosoppressore entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento (sono consentiti steroidi di un massimo di 10 mg/die di prednisolone equivalente al giorno, gli steroidi topici e per via inalatoria non sono considerati immunosoppressivi).