Secrezione ormonale nei maschi transgender

Condurremo uno studio clinico prospettico controllato sulla ciclicità ovarica e mestruale nel TGN che inizia la TRT (Fig. 8). L'arruolamento includerà 20 soggetti di controllo TGN e 20 donne cisgender (CF) che riportano un'identità di genere femminile congruente con l'assegnazione del sesso femminile alla nascita. Tutti i soggetti avranno un'età > 18 anni, con assegnazione del sesso femminile alla nascita, cicli mestruali regolari e indice di massa corporea 18-35 kg/m2. Soggetti con storia di precedente uso di T, cancro, chemioterapia o radiazioni del cervello, dell'addome o del bacino, uso corrente di farmaci ormonali (inclusi, ma non limitati a, metformina, insulina, progestinici o farmaci estrogeni), endocrinopatia in corso ( inclusi, ma non limitati a, PCOS, tumore che secerne androgeni, diabete o malattia ipofisaria, tiroidea o surrenalica) e saranno escluse malattie renali, epatiche, cardiache o ematologiche. I soggetti con TGN saranno sottoposti a valutazione del ciclo endocrino e mestruale al basale, seguita dalla somministrazione intramuscolare (im) di testosterone cypionate (TC) 50 mg (dose standard) ogni 7 giorni per 32 settimane (Fig. 8). Dopo 24 settimane, un inibitore dell'aromatasi, letrozolo (LET, 2,5 mg/die per via orale), sarà co-somministrato con TC per 8 settimane per bloccare la sintesi di estrogeni ed esaminare se gli effetti di T sono indipendenti dalla segnalazione E2. TGN raccoglierà giornalmente a casa la prima urina del mattino per la valutazione dei livelli ormonali durante un ciclo mestruale completo prima dell'inizio della TRT e continua durante la TRT. I controlli CF non trattati raccoglieranno l'urina ogni giorno durante un ciclo mestruale. Le concentrazioni urinarie di LH, FSH, estrone (E1) coniugati e pregnandiolo glucuronide (PdG) saranno misurate mediante ELISA. Gli studi sulla steroidogenesi durante la transizione menopausale hanno dimostrato l'accuratezza del monitoraggio dei livelli di metaboliti ormonali urinari per ricostruire la ciclicità ovarica e gli schemi ovulatori170-173; possiamo utilizzare questa metodologia per tenere traccia della progressione di qualsiasi calo dell'output dell'asse HPG nel tempo. Tutti i soggetti completeranno un registro giornaliero del sanguinamento uterino utilizzando REDCap® e saranno sottoposti a misurazione settimanale di FSH sierico, LH, E2 e P4 (ELISA) e T (LC-MS/MS) per la conferma della dinamica ormonale dimostrata dagli studi sui metaboliti ormonali nelle urine . TGN sarà inoltre sottoposto a ecografia transvaginale settimanale (US) utilizzando una sonda da 4 a 9 MHz per ottenere l'imaging pelvico tridimensionale (3D) dopo l'inizio della TRT per la conferma della formazione del corpo luteo (CL) e l'analisi di regressione dei modelli di secrezione ormonale, spessore endometriale, conta dei follicoli antrali (AFC) e volume dell'utero e delle ovaie. I cambiamenti nella dinamica del follicolo saranno studiati con la determinazione US 3D del diametro medio di ciascun antrale con incrementi di 1 mm da 2 a 9 mm, come nei nostri rapporti precedenti174,175.

L'endpoint primario sarà l'evidenza dell'attività luteale (ELA), come definito da un aumento di 3 volte del livello di PdG urinario rispetto al basale170,176. I livelli urinari basali di PdG, normalizzati all'escrezione urinaria di creatinina, saranno determinati in base al livello minimo giornaliero di PdG rilevato per ciclo o intervallo di 4 settimane, come precedentemente descritto170,176. Gli endpoint secondari includeranno i livelli sierici medi di FSH e LH, la concentrazione massima di LH urinario e il conteggio cumulativo dei picchi di LH. La funzione della fase follicolare sarà definita per ciclo (o per intervallo di 4 settimane in soggetti amenorroici) dall'AUC urinaria E1 aggiustata per la creatinina. Verranno calcolate le medie mobili a cinque giorni dei livelli urinari di FSH e LH aggiustati per la creatinina, con il picco di LH definito come un aumento di 3 deviazioni standard nella media mobile di LH a 5 giorni, come precedentemente descritto170,176. La proporzione di soggetti che dimostreranno un picco di LH sarà confrontata durante successivi intervalli di 4 settimane.

Abbiamo già dimostrato il successo del reclutamento e del mantenimento di partecipanti TGN e CF in studi longitudinali che prevedono la raccolta giornaliera delle urine e US pelvici seriali (ad esempio, il nostro studio in Fig. 2 e altri)174,175. I soggetti con TGN saranno valutati in serie per gli effetti avversi della TRT secondo le raccomandazioni della Endocrine Society63. I dettagli relativi al monitoraggio della sicurezza si trovano nella sezione Soggetti umani. Calcoliamo che 15 soggetti/gruppo avranno una capacità >95% di rilevare una diminuzione del 30% nella proporzione di soggetti con ELA al basale rispetto all'intervallo di studio TC finale di 4 settimane (settimane 21-24). Sebbene prevediamo una diminuzione più ampia e clinicamente significativa, abbiamo utilizzato un obiettivo conservativo per massimizzare la potenza dello studio. Sebbene non abbiamo avuto abbandoni nel nostro attuale studio pilota TGN, abbiamo preso in considerazione un tasso di abbandono del 20% nel nostro obiettivo di iscrizione di 20 soggetti per gruppo per garantire il raggiungimento di una potenza sufficiente.