Secreção hormonal em homens transgêneros

Iremos realizar um ensaio clínico prospectivo e controlado de ciclicidade ovariana e menstrual em TGN iniciando TRT (Fig. 8). A inscrição incluirá 20 TGN e 20 mulheres cisgênero (CF) de controle que relatam identidade de gênero feminino congruente com a atribuição do sexo feminino no nascimento. Todos os indivíduos terão idade > 18 anos, com atribuição de sexo feminino no nascimento, ciclos menstruais regulares e índice de massa corporal de 18-35 kg/m2. Indivíduos com histórico de uso anterior de T, câncer, quimioterapia ou radiação do cérebro, abdômen ou pelve, uso atual de medicamentos hormonais (incluindo, mas não limitado a, metformina, insulina, progestágenos ou medicamentos estrogênicos), endocrinopatia atual ( incluindo, mas não limitado a, SOP, tumor secretor de androgênio, diabetes ou doença pituitária, tireoidiana ou adrenal) e doenças renais, hepáticas, cardíacas ou hematológicas serão excluídas. Indivíduos com TGN serão submetidos à avaliação endócrina e do ciclo menstrual basal, seguida por administração intramuscular (i.m.) de cipionato de testosterona (TC) 50 mg (dose padrão) a cada 7 dias por 32 semanas (Fig. 8). Após 24 semanas, um inibidor de aromatase, letrozole (LET, 2,5 mg/d oral), será co-administrado com TC por 8 semanas para bloquear a síntese de estrogênio e examinar se os efeitos de T são independentes da sinalização de E2. O TGN coletará a primeira urina da manhã diariamente em casa para avaliação dos níveis hormonais durante um ciclo menstrual completo antes do início do TRT e continuando durante o TRT. Os controles de FC não tratados coletarão urina diariamente durante um ciclo menstrual. As concentrações urinárias de LH, FSH, conjugados de estrona (E1) e pregnanediol glicuronídeo (PdG) serão medidos via ELISA. Estudos de esteroidogênese durante a transição da menopausa demonstraram precisão no monitoramento dos níveis de metabólitos hormonais urinários para reconstruir a ciclicidade ovariana e os padrões ovulatórios170-173; podemos usar essa metodologia para rastrear a progressão de qualquer saída do eixo HPG em declínio ao longo do tempo. Todos os indivíduos completarão um registro diário de sangramento uterino usando REDCap® e serão submetidos a medições semanais de FSH, LH, E2 e P4 (ELISA) e T (LC-MS/MS) séricos para confirmação da dinâmica hormonal demonstrada por estudos de metabólitos hormonais na urina . TGN também passará por ultrassom transvaginal (US) semanal usando uma sonda de 4 a 9 MHz para obter imagens pélvicas tridimensionais (3D) após o início do TRT para confirmação da formação do corpo lúteo (CL) e análise de regressão dos padrões de secreção hormonal, espessura endometrial, contagem de folículos antrais (AFC) e volume do útero e ovários. Mudanças na dinâmica folicular serão estudadas com determinação de US 3D do diâmetro médio de cada antral em incrementos de 1 mm de 2 a 9 mm, como em nossos relatórios anteriores174,175.

O endpoint primário será Evidência de Atividade Lútea (ELA), conforme definido por um aumento de 3 vezes no nível urinário de PdG em relação à linha de base170,176. Os níveis urinários basais de PdG, normalizados pela excreção urinária de creatinina, serão determinados com base no nível mínimo diário de PdG detectado por ciclo ou intervalo de 4 semanas, conforme descrito anteriormente170,176. Os desfechos secundários incluirão níveis séricos médios de FSH e LH, pico de concentração de LH na urina e contagem cumulativa de aumento de LH. A função da fase folicular será definida por ciclo (ou por intervalo de 4 semanas em indivíduos amenorréicos) por E1 AUC urinário ajustado pela creatinina. Serão calculadas as médias móveis de cinco dias dos níveis urinários de FSH e LH ajustados pela creatinina, com pico de LH definido como um aumento de 3 desvios padrão na média móvel de LH de 5 dias, conforme descrito anteriormente170,176. A proporção de indivíduos que demonstram um pico de LH será comparada durante intervalos sucessivos de 4 semanas.

Já demonstramos recrutamento e retenção bem-sucedidos de participantes TGN e CF em estudos longitudinais envolvendo coleta diária de urina e US pélvico seriado (por exemplo, nosso estudo na Fig. 2 e outros)174,175. Indivíduos TGN serão avaliados em série quanto aos efeitos adversos do TRT de acordo com as recomendações da The Endocrine Society63. Detalhes sobre monitoramento de segurança estão na Seção de Assuntos Humanos. Calculamos que 15 indivíduos/grupo terão poder > 95% para detectar uma diminuição de 30% na proporção de indivíduos com ELA na linha de base em comparação com o intervalo final do estudo de 4 semanas TC (sem 21-24). Embora prevejamos uma redução maior e clinicamente mais significativa, utilizamos uma meta conservadora para maximizar o poder do estudo. Embora não tenhamos desistente em nosso estudo piloto TGN atual, consideramos uma taxa de desistência de 20% em nossa meta de inscrição de 20 indivíduos por grupo para garantir a obtenção de poder suficiente.