Almonertinib per pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni rare in EGFR

Criterio di inclusione:

• 1. 18 ≤ età ≤75, indipendentemente dal sesso. 2. NSCLC non squamoso localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente (compresi i pazienti in stadio IIIB-IV con recidiva dopo precedente trattamento chirurgico o di nuova diagnosi). Secondo AJCC edizione 8 criteri di stadiazione del cancro del polmone).

  3. È consentito il precedente trattamento con chemioterapia di seconda linea (senza EGFR-TKI). 4. Mutazione positiva del driver EGFR (mutazione rara diversa dalla delezione di 19 esoni o L858R) rilevata da tessuto tumorale o campioni di sangue.

  5. Il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Tumor Tissue Cooperative Group (ECOG) era 0 o 1 e non è peggiorato nelle 2 settimane precedenti, con una sopravvivenza minima attesa di 12 settimane.

  6. Il paziente aveva almeno una lesione tumorale che non aveva ricevuto un precedente trattamento locale come l'irradiazione, né aveva ricevuto biopsia durante il periodo di screening, e poteva essere accuratamente misurata al basale, con il diametro più lungo ≥ 10 mm al basale (diametro corto ≥ 15 mm per i linfonodi). Il metodo di misurazione scelto è adatto per misurazioni ripetute accurate e può essere la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI). Se esiste una sola lesione misurabile e nessun precedente trattamento locale come l'irradiazione, può essere accettata come lesione target e deve essere condotta una valutazione di base della lesione tumorale almeno 14 giorni dopo la biopsia diagnostica.

  7. Per le donne fertili, deve essere utilizzata una contraccezione appropriata e l'allattamento al seno non deve essere effettuato per 3 mesi dallo screening all'interruzione del trattamento in studio. Un test di gravidanza è negativo prima della somministrazione, o non vi è alcun rischio comprovato di gravidanza se è soddisfatto uno dei seguenti criteri:

R. La postmenopausa è definita come amenorrea dopo i 50 anni e almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutte le terapie ormonali sostitutive esogene.

B. Anche le donne di età inferiore ai 50 anni possono essere considerate in postmenopausa se interrompono tutte le terapie ormonali esogene per 12 mesi o più e i loro livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) rientrano nei valori di riferimento post-menopausa di laboratorio allineare.

C. Ha subito una sterilizzazione irreversibile, inclusa isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ad eccezione della legatura delle tube bilaterale.

8. I pazienti di sesso maschile devono usare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) dallo screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

9. Il soggetto è disposto a partecipare e firmare il consenso informato di persona.

Criteri di esclusione:

• 1. Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

A. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;

B. Pazienti che hanno ricevuto più del 30% di irradiazione del midollo osseo o hanno ricevuto radioterapia ad ampia area entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;

C. Farmaci in studio che avevano utilizzato un inibitore del CYP3A4, un induttore o una finestra terapeutica ristretta con un substrato sensibile al CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima somministrazione.

2. Pazienti con altri tumori maligni che richiedono un trattamento standard o un intervento chirurgico maggiore entro 2 anni dalla prima somministrazione della terapia in studio.

3. All'inizio dello studio, c'era una tossicità residua non mitigata dal trattamento precedente superiore al grado 1 CTCAE, ad eccezione della neurotossicità di grado 2 causata dalla caduta dei capelli e dalla precedente chemioterapia.

4. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali, a meno che non siano asintomatiche, stabili e non richiedano terapia steroidea per almeno 2 settimane prima della prima somministrazione della terapia in studio.

5. Qualsiasi malattia sistemica grave o scarsamente controllata, come determinato dallo sperimentatore, come ipertensione scarsamente controllata, suscettibilita' al sanguinamento attivo o infezione attiva. Non è necessario eseguire lo screening per le malattie croniche.

6. Il completo assorbimento di amitinib può essere influenzato da nausea refrattaria, vomito o disturbi gastrointestinali cronici, incapacità di deglutire i farmaci oggetto dello studio o precedente enterectomia estesa.

7. Soddisfare uno dei seguenti risultati del test cardiaco:

A. Intervallo QT medio corretto (QTC) > 470 msec da tre esami dell'elettrocardiogramma (ECG) a riposo, la correzione dell'intervallo QT (QTCF) è stata eseguita utilizzando la formula di Fridericia;

B. L'ECG a riposo suggerisce la presenza di una varietà di anomalie clinicamente significative del ritmo, della conduzione o della morfologia dell'ECG (come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di grado 3, blocco atrioventricolare di grado 2 e interfase PR > 250 Msec);

C. La presenza di fattori che aumentano il rischio di QTC prolungato o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, una storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile di un parente stretto di età inferiore a 40 anni età o qualsiasi combinazione di farmaci che prolunga l'intervallo QT;

D. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤40%.

8. Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richieda trattamento steroideo o evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

9. La riserva di midollo osseo o la funzione degli organi è insufficiente, raggiungendo i seguenti limiti di laboratorio:

A. Ipoalbuminemia: conta assoluta dei neutrofili <1,5×109/L;

B. Trombocitopenia: Conta piastrinica <100×109/L;

C. Ipoproteinemia: Emoglobina <90 g/L (<9 g/dL);

D. Disfunzione epatica. Se non c'è una metastasi epatica definita, l'alanina aminotransferasi > è 2,5 volte il limite superiore normale (ULN); Se sono presenti metastasi epatiche, alanina aminotransferasi > 5×ULN;

E. Disfunzione epatica. In assenza di metastasi epatiche definite, aminotransferasi aspartica > 2,5×ULN; In presenza di metastasi epatiche, aspartato aminotransaminasi > 5×ULN.

F. Iperbilirubinemia. In assenza di metastasi epatiche definite, bilirubina totale > 1,5×ULN; Oppure sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia libera) o metastasi epatiche, bilirubina totale > 3×ULN;

G. Creatinina > 1,5×ULN e clearance della creatinina <50 mL/min (calcolato con la formula di Cockcroft - Gault); La clearance della creatinina deve essere confermata solo quando la creatinina > 1,5×ULN.

10. Donne che stanno allattando o che hanno risultati positivi al test di gravidanza su sangue o urina entro 3 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio.

11. Ipersensibilità: una storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di almonertinib oa farmaci simili nella struttura chimica o simili ad almonertinib.

12. Qualsiasi lesione oculare grave o incontrollata che possa, a giudizio del medico, aumentare il rischio per la sicurezza del paziente.

13. Pazienti identificati dallo sperimentatore come suscettibili di avere una scarsa aderenza alle procedure e ai requisiti dello studio.

14. Pazienti identificati dallo sperimentatore come affetti da qualsiasi condizione che metta a repentaglio la sicurezza del paziente o interferisca con la valutazione dello studio.