Sicurezza, tollerabilità, PK/PD, effetto alimentare di dosi ascendenti singole e multiple di HSK31858 in volontari sani

Criterio di inclusione:

1. Deve aver fornito il consenso informato scritto prima di svolgere qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo della sperimentazione, inclusi possibili rischi ed effetti avversi.
2. Maschi e femmine adulti, dai 18 ai 45 anni (inclusi) allo Screening.
3. Indice di massa corporea ≥ 18,0 e ≤ 28,0 kg/m2, con un peso corporeo ≥ 45 kg allo Screening.
4. Essere non fumatori (inclusi tabacco, sigarette elettroniche e marijuana) per almeno 1 mese prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
5. Sano dal punto di vista medico senza anomalie clinicamente significative allo screening e pre-dosaggio il giorno 1.
6. Registrazione convenzionale dell'ECG a 12 derivazioni in triplice copia (la media delle misurazioni in triplicato verrà utilizzata per determinare l'idoneità allo screening e pre-dose il giorno 1) coerente con la normale conduzione e funzione cardiaca.

Criteri di esclusione:

1. Storia o presenza di significative malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche o neurologiche, inclusa qualsiasi malattia acuta o intervento chirurgico negli ultimi 3 mesi determinato dal PI come clinicamente rilevante.

2. I soggetti hanno aumentato il rischio di infezione:

   1. Storia e/o presenza di tubercolosi (TB).
   2. Temperatura corporea > 37,7℃.
   3. Conta dei neutrofili nel sangue
   4. Fa parte di un gruppo ad alto rischio (ovvero uomini che hanno avuto rapporti sessuali non protetti con uomini, donne che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, persone che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con una persona che ha vissuto o viaggiato in Africa, persone che si iniettano droghe, persone che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con qualcuno che si è iniettato droghe, persone che hanno contratto un'altra infezione sessualmente trasmissibile, persone che hanno ricevuto una trasfusione di sangue mentre si trovavano in Africa, nell'Europa orientale, nei paesi ex Unione Sovietica, Asia o America centrale e meridionale) per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli ultimi 6 mesi.
   5. Altre infezioni latenti o croniche (ad es. sinusite ricorrente, herpes genitale o oculare, infezione del tratto urinario) o a rischio di infezione (chirurgia, trauma o infezione significativa) entro 3 mesi dallo screening o anamnesi di ascessi cutanei entro 3 mesi dallo screening .
   6. Infezione del tratto respiratorio inferiore clinicamente significativa non risolta entro 4 settimane prima dello screening, come determinato dal PI.
   7. Volontari con tumore maligno attivo o malattia neoplastica negli ultimi 5 anni diversi dal carcinoma basocellulare superficiale.
   8. - Storia della malattia che suggerisce una funzione immunitaria anormale o l'uso o prevede di utilizzare immunosoppressori sistemici (ad esempio corticosteroidi, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o farmaci immunomodulanti (ad esempio interferone) durante lo studio o entro 4 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

3. Alcuni soggetti privi dell'enzima dipeptidil peptidasi 1 (DPP1) funzionale sono stati descritti come affetti da parodontite e ipercheratosi palmoplantare:

   1. Soggetti con segni di gengivite/parodontite in atto. La valutazione gengivale (mediante ispezione) sarà eseguita da un igienista dentale o da un medico dello studio qualificato.
   2. Soggetti con una storia di ipercheratosi o eritema nei palmi delle mani o nelle piante dei piedi.
4. I risultati dei test di funzionalità epatica (ad esempio, aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT] e gamma glutamil transferasi [GGT]) e la bilirubina totale sono aumentati di oltre 1,5 volte al di sopra dell'ULN.
5. L'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCVAb), l'anticorpo della sifilide e il test anticorpale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono positivi allo screening.
6. Presenza o sequele di disturbi gastrointestinali, epatici, renali o di altro tipo noti per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
7. Storia di abuso di alcol entro 12 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio o test dell'alcool positivo. Consumo regolare di alcol definito come > 21 unità alcoliche a settimana (dove 1 unità = 284 ml di birra, 25 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 125 ml).
8. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione o da banco (inclusi prodotti a base di erbe, coadiuvanti dietetici e integratori ormonali) entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo. Utilizzo di qualsiasi IP o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o 5 emivite del prodotto (a seconda di quale sia la più lunga).
9. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o perdita di sangue intero superiore a 500 ml entro 30 giorni prima della randomizzazione, o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
10. - Partecipazione a un altro studio clinico sperimentale entro 60 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

19. Gravidanza o allattamento allo Screening o pianificazione di una gravidanza (sé o partner) in qualsiasi momento durante lo studio, compreso il periodo di follow-up.