Lo studio di dosi multiple di CM-101 in soggetti maschi e femmine con NAFLD (malattia del fegato grasso non alcolica) e NAFLD/NASH (steatoepatite non alcolica)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con conferma statunitense di NAFLD senza evidenza di NASH;
2. Pazienti con test di funzionalità epatica normali (ad es. ALT, AST e ALP).
3. Pazienti in buona salute generale attesi nei 6 mesi precedenti;
4. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione approvata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La conferma che le pazienti non sono incinte deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza sulla β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente;
5. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera o di astinenza per la durata della partecipazione allo studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
6. Il paziente deve essere in grado di leggere, comprendere e firmare i moduli di consenso informato (ICF), comunicare con lo sperimentatore e comprendere e rispettare i requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con anamnesi medico/chirurgica di intervento di bypass gastrico, trapianto di fegato ortotopico (OLT) o pazienti programmati per tali interventi;
2. Anamnesi documentata di malattia epatica cronica (ad es. epatite autoimmune (>1:160 ANA con caratteristiche istologiche), malattia di Wilson, emocromatosi (ferritina >500 ug/L e percentuale di saturazione del ferro >45%), colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, malattia epatica alcolica);

3. Presenza di epatite virale cronica:

   • Infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) (antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) positivo);
   • Infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) (positivo per anticorpi HCV e acido ribonucleico HCV (HCV RNA)).

   I pazienti guariti dall'infezione da HCV meno di 5 anni prima della visita di screening non sono eleggibili;

4. Storia o diagnosi attuale di HCC;
5. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (positivi per anticorpi HIV e acido ribonucleico HIV (HIV RNA));
6. Pazienti con diabete mellito di tipo 1;
7. Pazienti con diabete mellito di tipo 2 non controllato, ad es. HbA1c ≥ 9% (75 mmol/mol) al momento dello screening o pazienti trattati con insulina;
8. Pazienti trattati con farmaci cronici inclusi, ma non limitati a, antiretrovirali, tamoxifene, metotrexato, ciclofosfamide, isotretinoina, resine leganti gli acidi biliari o dosi farmacologiche di glucocorticoidi orali (≥10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro le 12 settimane di screening ;

9. I pazienti trattati con i farmaci elencati di seguito possono essere arruolati nello studio se questi farmaci sono ritenuti necessari dal punto di vista medico, non possono essere interrotti e lo sperimentatore prevede che la loro dose rimarrà stabile durante lo studio:

   1. Dosi stabili di farmaci antidiabetici (ad es. metformina, sulfaniluree, inibitori SGLT2, glitazoni (tiazolidinedioni), inibitori della dipeptidil peptidasi-4 e analoghi del peptide-1 simile al glucagone) per almeno 6 mesi prima dello screening.
   2. Dosi stabili di ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, beta-bloccanti e diuretici tiazidici per almeno 6 mesi prima dello screening.
   3. Dosi stabili di fibrati, statine, niacina, ezetimibe per almeno 6 mesi prima dello screening.
   4. Dosi stabili di vitamina E per almeno 6 mesi prima dello screening.
   5. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) è consentita purché il trattamento sia stabile per almeno 6 mesi prima dello screening. Per ulteriori chiarimenti non è consentita la terapia insulinica.

10. Pazienti con le seguenti condizioni mediche:

    • Condizioni cardiovascolari:

      1. Angina instabile (definizione clinica)
      2. Storia di infarto miocardico, cateterismo cardiaco (per qualsiasi motivo) o innesto di bypass aortocoronarico entro 18 mesi dallo screening
      3. Fibrillazione atriale
      4. Insufficienza cardiaca congestizia (definizione clinica) o cardiomiopatia ipertrofica
      5. Disturbo della valvola cardiaca (vale a dire, valvola protesica o malattia valvolare nota emodinamicamente rilevante)
      6. Angina instabile
    • Malattia della tiroide incontrollata
    • Ipertensione portale
    • Disturbi del sistema nervoso centrale come storia di ictus (CVA e/o TIA), morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer o storia di disturbi convulsivi.
    • Malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti lo screening dello studio (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).
    • Disfunzione renale clinicamente significativa definita come concentrazione di creatinina sierica > 1,4 mg/dl (femmine) o > 1,6 mg/dl (maschi) e/o concentrazione di azoto ureico nel sangue (BUN) > 45 mg/dl allo screening.
    • Pazienti con diagnosi o trattamento di qualsiasi tumore maligno entro 5 anni dallo screening, ad eccezione di tumori maligni in situ o di cancro della prostata a basso rischio, della pelle (carcinoma basocellulare o squamoso o altro tumore non melanoma localizzato) o della cervice dopo terapia curativa.
    • Qualsiasi anomalia o condizione di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire negativamente sulla sicurezza del paziente o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
    • Presenza di qualsiasi condizione che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio, inclusa una storia di abuso di sostanze o una condizione psichiatrica che richiede il ricovero in ospedale o la visita al pronto soccorso entro 2 anni dallo screening;

11. Pazienti con le seguenti anomalie negli esami del sangue:

    • Test di coagulazione anormali: INR,
    • Bilirubina totale (TBC) ≥2 ULN,
    • Albumina sierica < 3,4 g/dL,
    • Conta piastrinica <130 × 10^9/L;
12. Storia o attuale consumo significativo di alcol per un periodo superiore a 3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening (consumo significativo di alcol è definito come superiore a 20 g/giorno nelle donne e superiore a 30 g/giorno negli uomini, in media) ;
13. Pazienti con storia di abuso di sostanze (compreso l'abuso di alcol come sopra definito) in passato o con uno screening positivo per droghe d'abuso (oppioidi e cannabinoidi) o alcol allo screening;
14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile/femminile che stanno pianificando una gravidanza durante il corso dello studio;
15. Pazienti che non sono disponibili per valutazioni di follow-up o qualsiasi preoccupazione che lo sperimentatore potrebbe avere riguardo alla conformità del paziente con le procedure del protocollo;
16. Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio clinico interventistico nei 3 mesi precedenti lo screening