Fattori modificabili per migliorare la terapia ventilatoria in terapia intensiva (MOTIVATE-ICU)

Introduzione:

Nei paesi a basso e medio reddito (LMIC), fino a due terzi dei ricoveri in terapia intensiva necessitano di ventilazione meccanica invasiva (IMV), rispetto alla metà dei ricoveri in terapia intensiva a livello globale1-3. Sebbene l'IMV sia una tecnica di supporto d'organo salvavita, è anche collegata a complicazioni come lesioni polmonari associate al ventilatore e richiede processi di cura complessi4. Nonostante siano più giovani, i pazienti ventilati nei paesi a basso e medio reddito hanno una mortalità 2-4 volte più elevata rispetto ai paesi ad alto reddito (HIC)5-8. I pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nei paesi a basso e medio reddito corrono un rischio ancora maggiore, superiore del 70% rispetto ai paesi ad alto reddito9.

Mentre i paesi ad alto reddito dispongono di ampi dati sui fattori modificabili e sulle strategie di miglioramento che riducono le complicanze in terapia intensiva, i paesi a basso e medio reddito potrebbero dover affrontare complicazioni prevenibili associate all’IMV1,10-13. Complicanze come il danno polmonare indotto dal ventilatore e la polmonite correlata portano non solo a un numero eccessivo di decessi, ma anche a ricoveri più lunghi in terapia intensiva e a costi crescenti14. Sfortunatamente, i dati sui determinanti della prognosi sfavorevole tra i pazienti ventilati nei paesi a basso e medio reddito rimangono scarsi 12,15-17. L'applicazione diretta di strategie di gestione basate sull'evidenza HIC ai paesi a basso e medio reddito non è sempre efficace, come osservato in numerosi studi africani 18,19. I paesi a basso e medio reddito sono alle prese con sfide quali carenza di personale, formazione limitata, infrastrutture insufficienti e diverse caratteristiche e comorbilità dei pazienti, che potenzialmente compromettono la qualità delle cure in terapia intensiva15,16,20,21.

Recentemente, l’uso dei registri di terapia intensiva per la raccolta dei dati, inclusa la cura del paziente, gli indicatori e gli esiti, si è ampliato sia nei paesi ad alto reddito che nei paesi a basso e medio reddito22-24. Ciò semplifica la ricerca e offre vantaggi in termini di costi. L'Uganda ha lanciato il Registro di terapia intensiva dell'Uganda (ICRU) per il miglioramento della qualità e le infrastrutture di ricerca. Questo studio incorporato nel registro mira a identificare i fattori modificabili che influiscono sugli esiti per i pazienti ventilati meccanicamente nei paesi a basso e medio reddito, sfruttando la pipeline di dati dell'ICRU. Ipotizziamo che possano essere identificati specifici fattori organizzativi e a livello del paziente che contribuiscono alla mortalità in terapia intensiva dei pazienti ventilati in Uganda.

Metodi e analisi:

Progettazione dello studio:

Lo studio MOTIVATE-ICU (Potentially MOdifying factor To ImproVe outcomes of meccanicamente ventilato pazienti in terapia intensiva in un paese a basso reddito) è uno studio osservazionale prospettico multicentrico incorporato in un registro con due componenti principali. Il primo sarà uno studio prospettico osservazionale multicentrico incorporato in un registro volto a valutare i fattori correlati al paziente e al processo. La seconda componente sarà un'indagine trasversale per valutare la struttura organizzativa delle unità di terapia intensiva incluse. Questo protocollo di studio è stato registrato su Clinicaltrials.gov (numero di registrazione: NCTXXXXXXX). I risultati dello studio saranno riportati secondo la dichiarazione Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)25.

Impostazione dello studio:

Le unità di terapia intensiva saranno definite come un'area/unità geograficamente designata all'interno di un ospedale che fornisce abitualmente terapia di ventilazione meccanica invasiva con monitoraggio continuo dei segni vitali [monitoraggio elettrocardiografico (ECG), frequenza cardiaca/polso, pressione sanguigna non invasiva (NIBP), saturazione periferica di ossigeno ( SpO2)] e assistenza infermieristica designata per ciascun letto dell'unità, ovvero almeno tre pazienti a settimana per almeno 24 ore. Uno studio descrittivo condotto in Uganda per valutare la capacità delle unità di terapia intensiva prima della malattia indotta dal virus Corona 2019 (COVID-19) ha rivelato che all’epoca c’erano 14 unità di terapia intensiva, di cui 12 funzionanti20. Tuttavia, dopo il COVID-19, prove aneddotiche mostrano quasi un raddoppio della capacità delle unità di terapia intensiva, con quasi 25 unità di terapia intensiva funzionanti ad oggi. Tutte le unità di terapia intensiva attualmente operative in Uganda potranno partecipare (eTabella 1).

Partecipanti:

I pazienti di età ≥ 15 anni ricoverati nelle unità di terapia intensiva durante il periodo di studio e sottoposti a ventilazione meccanica invasiva saranno idonei al reclutamento. I criteri di esclusione includono l'estubazione riuscita entro 24 ore dall'intubazione, i ricoveri per cure di fine vita e/o supporto palliativo in terapia intensiva, nonché i pazienti trasferiti dalle unità di terapia intensiva che non partecipano allo studio 24 ore dopo l'inizio della VM.

Risultati:

Risultati primari Gli esiti primari saranno la mortalità in terapia intensiva, la durata della degenza in terapia intensiva (LOS) e la durata della ventilazione meccanica. Le definizioni dei risultati sono dettagliate nella Tabella 1.

Esiti secondari Questi includeranno la durata del supporto d'organo non polmonare, i giorni liberi da terapia intensiva, i giorni liberi da ventilatore al giorno 28, polmonite associata a ventilatore (VAP), tracheobronchite, complicanze polmonari non infettive (sospetto del medico o diagnosi radiologica di versamento pleurico , atelettasia o pneumotorace), riammissione, estubazioni non pianificate. Gli esiti correlati alla tracheostomia saranno esplorati come parte di un sottostudio prepianificato, compresi i tempi della tracheostomia, il tasso di decannulazione, il fallimento della decannulazione e complicazioni quali infezione dello stoma, sanguinamento maggiore, spostamento e malfunzionamento della sonda.

Fattori associati (Tabella 2):

I fattori potenzialmente associati agli esiti tra i pazienti ventilati meccanicamente saranno analizzati come fattori "non modificabili" e fattori "potenzialmente modificabili". I fattori non modificabili includono fattori correlati al paziente quali età, gravità della malattia all'inizio della ventilazione meccanica, comorbilità, ricovero medico o chirurgico e indicazione per IMV (Tabella 2). I fattori potenzialmente modificabili verranno suddivisi in sottocategorie in fattori correlati al processo di cura, come gli obiettivi della scala RASS (Richmond Agitation Sedation Scale), le impostazioni iniziali del ventilatore al giorno 0, l'uso di prove quotidiane di risveglio spontaneo e di respirazione spontanea, l'uso di ulcere da stress e trombosi venosa profonda (TVP). profilassi. La seconda sottocategoria sarà la struttura organizzativa dell'unità di terapia intensiva, ad esempio il personale dell'unità di terapia intensiva, il rapporto personale-paziente, l'empowerment del personale non medico, i turni del team multidisciplinare e l'uso di protocolli e liste di controllo (dettagli sui fattori associati nel materiale supplementare Tabella 2).

Raccolta dati:

Verranno eseguite le seguenti procedure per garantire la qualità della raccolta dei dati. I dati a livello di paziente verranno inseriti direttamente tramite laptop o tablet attraverso la piattaforma di registro dell'ICU basata su cloud (piattaforma PROTECT basata su cloud) dell'ICRU attualmente in uso (Figura 1 ).

Variabili di interesse a livello del paziente, tra cui età, sesso, categorie diagnostiche, capacità funzionale prima del ricovero ospedaliero (punteggio di fragilità clinica), indice di comorbidità di Charlson, uso dell'IMV al giorno 1, valutazione sequenziale della funzione degli organi (mSOFA) modificata e punteggio di terapia intensiva tropicale (e-TropICS) verrà assegnato un punteggio. Le variabili di interesse a livello di terapia intensiva includevano il tipo di terapia intensiva (medico-chirurgica vs. specialità), la presenza di programmi di formazione in terapia intensiva, i volumi di ricoveri in terapia intensiva nell'anno precedente, i modelli di personale, le caratteristiche organizzative e di processo; un elenco completo delle potenziali covariate è dettagliato nella Tabella 2.

Estrarremo i dati raccolti in modo prospettico dalla piattaforma ICRU, che ha sia variabili di dati fondamentali raccolte al momento del ricovero sia variabili giornaliere raccolte durante la degenza in terapia intensiva.

Un elenco completo delle variabili è dettagliato nei materiali supplementari. La piattaforma utilizza un modello di dati comune e fornisce dati in tempo reale su casemix, caratteristiche di gestione e risultati. Le variabili dello studio MOTIVATE-ICU sono state incorporate nella piattaforma PROTECT al fine di progettare uno studio integrato nel registro (Figura 1). Verranno seguite le seguenti procedure a livello di sito:

Per garantire la standardizzazione delle procedure di studio, ciascun sito dovrà avere un responsabile del sito e uno o più partecipanti dati dedicati responsabili della raccolta dei dati durante l'uso della piattaforma del registro ICU. Prima dell'inizio del reclutamento, ciascun responsabile del sito e ciascun partecipante ai dati riceveranno una formazione.

Ciascun sito avrà un responsabile del sito responsabile della convalida settimanale degli episodi dei pazienti in termini di completamento e qualità dei dati.

Ogni sito avrà supporto IT e parteciperà a riunioni mensili come mezzo per dissipare dubbi e risolvere potenziali sfide legate all'immissione dei dati.

Per ciascun sito, i dati sulle caratteristiche organizzative e del processo assistenziale dell'ospedale e dell'unità di terapia intensiva saranno raccolti attraverso un questionario somministrato dall'intervistatore dal direttore dell'unità di terapia intensiva e/o dall'infermiere responsabile.

Seguito:

Dato il potenziale onere della raccolta dei dati coinvolti, il periodo di reclutamento dei pazienti in ciascuna unità di terapia intensiva partecipante sarà di un minimo di tre mesi fino a un massimo di 6 mesi, con un periodo di follow-up massimo di 28 giorni per ciascun paziente reclutato. Il periodo di follow-up per i singoli pazienti terminerà alla dimissione dalla terapia intensiva.

Procedure per garantire la qualità dei dati

Misura di prova:

Il nostro obiettivo è includere tutti i pazienti consecutivi ricoverati nelle unità di terapia intensiva partecipanti al fine di ridurre potenziali bias di selezione e minimizzare la variazione temporale dei processi di cura. Sulla base dei dati aggregati (pubblicati e non) provenienti dai paesi a basso e medio reddito, comprese le coorti di terapia intensiva dell'Uganda2,10,12,26-31, la mortalità misurata più bassa tra i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva è stata di circa il 40%. Un totale di 250 eventi (morti) ci permetterebbero di valutare almeno 25 variabili associate in modelli multivariabili. Arruolaremo quindi almeno 625 pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva che soddisfano i criteri di ammissibilità.

Gestione dei dati mancanti:

Durante il periodo di studio, tutti i dati pertinenti agli obiettivi dello studio saranno obbligatori per tutte le unità di terapia intensiva dello studio. La piattaforma di studio segnalerà i dati mancanti al raccoglitore di dati in caso di incompletezza. Ogni responsabile del sito garantirà settimanalmente la convalida dei pazienti inseriti e la completezza dei dati per garantire che non manchino dati. Trattandosi di uno studio prospettico incorporato nel registro, ci aspettiamo una bassa percentuale di dati mancanti pertinenti agli obiettivi primari dello studio.

Analisi statistica:

Descriveremo le caratteristiche dell'unità di terapia intensiva e del paziente utilizzando statistiche descrittive standard e variabili continue riportate come media ± deviazione standard o mediana (intervallo interquartile 25%-75%, IQR), a seconda dei casi. Verificheremo l'associazione univariata tra variabili ammissibili e risultati utilizzando l'analisi della varianza, Kruskal-Wallis, test t di Student, test di Mann-Whitney, test del chi quadrato e test esatto di Fisher, a seconda dei casi.

Utilizzando modelli di regressione logistica multilivello e multivariabile, investigheremo l'associazione tra fattori organizzativi e aggiustamento dei risultati primari per le caratteristiche dei pazienti. Un modello a due livelli sarà adattato con effetti fissi a livello di paziente al primo livello ed effetti fissi a livello di terapia intensiva al secondo livello, nonché un effetto casuale specifico per la terapia intensiva. Prespecificeremo diversi modelli per rappresentare i pazienti e le dimensioni dell'organizzazione dell'unità. Inseriremo quindi le variabili nei modelli se sono associate al risultato con un valore P <0,20 sull'analisi univariata. Non prenderemo in considerazione le variabili utilizzate per il calcolo del punteggio e-TropICS. Applicheremo diverse variabili nel modello finale indipendentemente dalla loro significatività statistica a causa della loro significatività clinica, inclusa la presenza di un intensivista 24 ore su 24, 7 giorni su 7, turni multidisciplinari regolari e rapporti infermiere/letto nel modello finale. Inoltre, eseguiremo analisi di sottogruppi stratificando i pazienti in base al tipo di ricovero (medico vs. chirurgico) e ai terzili e-TropICS. Utilizzeremo il criterio informativo di Akaike, i rapporti di verosimiglianza e i residui del modello per scegliere tra i modelli alternativi. I valori P a due code <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Tutte le analisi statistiche saranno condotte in R (http://www.r-project.org) e SPSS 21 (IBM Corp., Armonk, NY). Un piano dettagliato di analisi statistica sarà reso disponibile online prima del completamento dello studio e della chiusura del database.

Etica e diffusione:

Approvazione etica e consenso alla partecipazione Questo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (revisione Fortaleza, Brasile, ottobre 2013). L'approvazione per la realizzazione di questo studio sarà richiesta ai competenti comitati di revisione etica e di revisione scientifica e alle amministrazioni ospedaliere.

Otterremo il consenso differito entro 72 ore dal reclutamento nello studio dal rappresentante legale poiché la maggior parte dei ricoveri in terapia intensiva sono ricoveri di emergenza e il consenso informato durante le prime 48 ore di ricovero potrebbe non essere possibile. Inoltre, senza eccezione, i pazienti ricoverati in terapia intensiva per supporto ventilatorio non sono in grado di fornire il consenso informato. Le persone che possono assumere il ruolo di rappresentante legale ai sensi della legge sull'accordo sul trattamento medico (WGBO) sono: un rappresentante predefinito, marito o moglie, partner registrato o altro convivente, un genitore o figlio, fratello o sorella e, incidentalmente, un curatore nominato da un giudice. Per i pazienti senza rappresentante legale e che non sono in grado di fornire il consenso informato durante la degenza ospedaliera, otterremo una rinuncia al consenso. L’esperienza dei pazienti in terapia intensiva arruolati con consenso differito è prevalentemente positiva, come mostrato nello studio NICE-SUGAR, in cui i partecipanti sono stati inclusi utilizzando il consenso differito32. La maggioranza dei pazienti era soddisfatta della decisione presa dal rappresentante (93%) e avrebbe concesso il consenso se richiesto (96%)33.

Verrà richiesto il consenso orale di ciascuno dei direttori dell'unità di terapia intensiva e/o dell'infermiere responsabile per condurre il sondaggio somministrato dall'intervistatore.

Diffusione:

I risultati dello studio verranno presentati per la pubblicazione indipendentemente dai risultati dopo il completamento e l'analisi. Renderemo i risultati dello studio ampiamente disponibili, inclusa la diffusione attraverso conferenze e riviste sottoposte a revisione paritaria.

Condivisione dei dati:

Gli autori incoraggiano le parti interessate a contattare l'autore corrispondente con richieste di condivisione dei dati, incluso l'accesso a ulteriori dati non pubblicati. L'ICRU fa parte di una rete più ampia che ha nominato un comitato per l'accesso ai dati (DAC). I dati curati possono essere condivisi con terzi per scopi di ricerca previa approvazione scritta del DAC.

Discussione e stato dello studio:

Lo studio integrato nel registro MOTIVATE-ICU mira a identificare i fattori potenzialmente modificabili associati agli esiti tra i pazienti ventilati invasivamente in un paese a basso reddito.

Secondo il modello Donabedian, il miglioramento della qualità dell'assistenza sanitaria e il miglioramento dei risultati di interesse si basano su tre componenti; la struttura, i processi assistenziali e i risultati.34 Vari studi condotti dai paesi HIC sulla struttura organizzativa delle unità di terapia intensiva, sui pacchetti di cure e sui protocolli hanno mostrato un impatto significativo nella riduzione della mortalità, della durata della ventilazione e della degenza in unità di terapia intensiva; anche se con alcune incongruenze in alcuni aspetti.6,11,35-37 Sulla base di ciò che sappiamo attualmente dallo studio ORCHESTRA condotto in Brasile, un paese a reddito medio-alto (UMIC), i fattori organizzativi, inclusa l’implementazione del protocollo, sono gli obiettivi chiave per migliorare i risultati e l’efficienza delle unità di terapia intensiva38,39. Sono disponibili dati considerevoli che descrivono l’assetto fisico-strutturale e il personale delle unità di terapia intensiva nei paesi a basso e medio reddito20,26,40,41, ma sono disponibili dati limitati sulle caratteristiche organizzative e sui processi di assistenza e sul loro impatto sui risultati in contesti a basso reddito come l’Uganda.

L’implementazione diretta di processi assistenziali basati sull’evidenza da contesti a reddito più elevato potrebbe non necessariamente produrre risultati simili se implementata in contesti poveri di risorse. Ad esempio, due studi africani che hanno implementato la fluidoterapia secondo i protocolli utilizzati nei paesi ad alto reddito hanno rivelato più danni che benefici sia negli adulti in condizioni critiche che nelle popolazioni pediatriche18,19. Per altri processi, l’implementazione nei paesi a basso e medio reddito è migliorata costantemente, ma i risultati rimangono in ritardo rispetto ai paesi ad alto reddito, probabilmente influenzati da una moltitudine di fattori. Ad esempio, l’uso della ventilazione meccanica protettiva nei pazienti senza ARDS ha dimostrato di essere paragonabile tra MIC e HICS durante i primi giorni di ventilazione, ma con una grande differenza nella mortalità in unità di terapia intensiva14. Lo stesso è stato osservato per la ventilazione nei pazienti con ARDS, anche se con una piccola differenza nell’implementazione della ventilazione protettiva1,6.

Uno dei potenziali interventi chiave che probabilmente mostreranno un impatto in contesti con risorse limitate rispetto ai paesi HIC è il posizionamento e la tempistica della tracheostomia. La tempistica della tracheotomia, pur migliorando la durata della degenza in terapia intensiva e la durata della ventilazione meccanica, non ha avuto un impatto sulla mortalità nei paesi HIC42-44, ma potrebbe avere un impatto significativo in un contesto con risorse limitate. Un sottostudio pianificato di MOTIVATE-ICU esplorerà tempistiche, complicanze ed esiti nei pazienti sottoposti a tracheotomia in un paese a basso reddito come l'Uganda, integrando i dati dei paesi a basso e medio reddito di altri paesi africani45,46.

I punti di forza del presente studio sono il suo disegno prospettico, la natura incorporata nel registro e l'inclusione multicentrica. Esistono diversi potenziali limiti di questo studio. Ad esempio, mentre vengono compiuti sforzi per garantire la qualità dei dati e ridurre i dati mancanti, il ricorso alla raccolta elettronica dei dati e la natura prospettica dello studio possono ancora incontrare sfide con la completezza e l’accuratezza dei dati in più centri. I risultati dello studio, in particolare quelli relativi alla struttura organizzativa e ai fattori legati ai processi, potrebbero essere specifici del contesto dei paesi a basso reddito e quindi potrebbero non essere generalizzabili a contesti con diversi sistemi sanitari, risorse e capacità di terapia intensiva. L’indagine trasversale che valuta la struttura organizzativa delle unità di terapia intensiva si basa su dati auto-riferiti, che possono introdurre distorsioni e imprecisioni.

Ringraziamenti:

Ringraziamo tutti i responsabili dei siti e gli operatori che hanno fornito dati di ciascun sito in ciascuno degli ospedali partecipanti, nonché la rete Critical Care Asia Africa per il supporto e il coinvolgimento nel successo di questo studio.

Finanziamento:

Lo studio sarà sostenuto dal premio Wellcome, Collaborazione per la ricerca, l'implementazione e la formazione in terapia intensiva in Asia e Africa (numero di sovvenzione: 224048/Z/21/Z).