ICU での換気療法を改善するための修正可能な要素 (MOTIVATE-ICU)

導入：

低・中所得国（LMIC）では、ICU 入院の最大 3 分の 2 が侵襲的人工呼吸器（IMV）を必要としていますが、世界の ICU 入院の半分と比較して 1-3 です。 IMV は命を救う臓器サポート技術ですが、人工呼吸器に関連する肺損傷などの合併症にも関連しており、複雑なケアプロセスが必要です4。 LMIC の人工呼吸器を使用している患者は、年齢が若いにもかかわらず、高所得国 (HIC) よりも死亡率が 2 ～ 4 倍高い 5 ～ 8。 LMIC の急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 患者は、HIC よりも 70% 高い、さらに大きなリスクに直面しています9。

HIC は ICU 合併症を抑制する修正可能な要因と改善戦略に関する十分なデータを持っていますが、LMIC は IMV1、10-13 に関連する予防可能な合併症に直面する可能性があります。 人工呼吸器による肺損傷や関連する肺炎などの合併症は、死亡者数を超えるだけでなく、ICU 滞在期間の延長や費用の増大にもつながります 14。 残念ながら、LMIC の人工呼吸器患者の予後不良の決定要因に関するデータは依然として不足しています 12,15-17。 いくつかのアフリカの試験で見られるように、HIC の証拠に基づく管理戦略を LMIC に直接適用することは必ずしも効果的であるとは限りません 18,19。 LMIC は、人員不足、限られたトレーニング、不十分なインフラ、さまざまな患者の特性や併存疾患などの課題に取り組んでおり、これらはすべて ICU ケアの質を損なう可能性があります 15、16、20、21。

最近、患者ケア、指標、転帰を含むデータ収集のための救命救急レジストリの使用が、HIC と LMIC の両方で拡大しています22-24。 これにより研究が合理化され、コスト面でのメリットが得られます。 ウガンダは、質の向上と研究インフラストラクチャーを目的として、ウガンダ集中治療レジストリー (ICRU) を立ち上げました。 このレジストリに埋め込まれた研究は、ICRU のデータ パイプラインを活用して、LMIC の人工呼吸器患者の転帰に影響を与える修正可能な要因を特定することを目的としています。 私たちは、ウガンダにおける人工呼吸器患者の ICU 死亡率に寄与する特定の患者レベルおよび組織的要因を特定できると仮説を立てています。

方法と分析:

研究デザイン:

「低所得国の ICU で人工呼吸器を装着した患者の転帰を改善するための潜在的に修正可能な要素」（MOTIVATE-ICU）研究は、2 つの主な構成要素を備えた前向き多施設レジストリ組み込み観察研究です。 1つ目は、患者関連およびプロセス関連の要因を評価することを目的とした、多施設共同レジストリを組み込んだ前向き観察研究です。 2 番目のコンポーネントは、含まれる ICU の組織構造を評価するための横断的調査です。 この研究プロトコールは Clinicaltrials.gov に登録されました （登録番号：NCTXXXXXXX）。 研究結果は、疫学における観察研究の報告強化（STROBE）声明25に従って報告される。

研究設定:

ICU は、継続的なバイタルサインモニタリング [心電図 (ECG) モニタリング、心拍数/脈拍数、非侵襲的血圧 (NIBP)、末梢酸素飽和度 ( SpO2)] と、ユニット内の各ベッドの指定された看護ケア、つまり週に少なくとも 3 人の患者を少なくとも 24 時間提供します。 2019年コロナウイルスによる感染症（COVID-19）が発生する前にウガンダで行われたICUの収容能力を評価する記述的研究では、当時14のICUがあり、そのうち12が機能していたことが明らかになった20。 しかし、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）以降、事例証拠によると、現在までに機能的な ICU が 25 近くあり、ICU の収容能力がほぼ 2 倍になっていることが示されています。 ウガンダで現在機能しているすべての ICU は参加資格があります (e表 1)。

参加者：

研究期間中にICUに入院し、侵襲的人工呼吸器を受けている15歳以上の患者が募集の対象となる。 除外基準には、挿管後 24 時間以内の抜管成功、終末期ケアおよび/または ICU 緩和支援のための入院、および MV 開始後 24 時間以内に研究に参加していない ICU から転院した患者が含まれる。

結果:

主要アウトカム 主要アウトカムは、ICU 死亡率、ICU 滞在期間 (LOS)、および人工呼吸器の継続時間です。 結果の定義の詳細を表 1 に示します。

副次的アウトカムには、非肺臓器サポート期間、ICU なしの日数、28 日目の人工呼吸器なしの日、人工呼吸器関連肺炎 (VAP)、気管気管支炎、非感染性肺合併症 (臨床医の疑いまたは胸水の放射線学的診断) が含まれます。 、無気肺または気胸）、再入院、計画外の抜管。 気管切開関連の転帰は、気管切開のタイミング、抜管率、抜管の失敗、ストーマ感染、大出血、チューブの脱落、機能不全などの合併症を含め、事前に計画されたサブスタディの一部として調査されます。

関連する要因 (表 2):

人工呼吸器患者の転帰に潜在的に関連する因子は、「修正不可能な」因子と「修正の可能性がある」因子として分析されます。 修正不可能な因子には、年齢、人工呼吸開始時の疾患の重症度、併存疾患、内科的入院と外科的入院、IMV の適応などの患者関連因子が含まれます (表 2)。 修正可能な要因は、リッチモンド興奮鎮静スケール（RASS）目標、0日目の初期人工呼吸器設定、毎日の自発的覚醒および自発呼吸試験の使用、ストレス性潰瘍および深部静脈血栓症（DVT）の使用などのケアプロセス関連要因にサブ分類されます。予防。 2 番目のサブカテゴリーは、ICU の人員配置、スタッフと患者の比率、医師以外のスタッフの権限付与、学際的なチームの回診、プロトコールとチェックリストの使用などの ICU の組織構造になります (関連要素の詳細は補足資料の表 2)。

データ収集：

データ収集の品質を確保するために、次の手順が実行されます。 患者レベルのデータは、現在使用されている ICRU のクラウドベースの ICU レジストリ プラットフォーム (PROTECT クラウドベース プラットフォーム) を通じてラップトップまたはタブレットから直接入力されます (図 1) ）。

年齢、性別、診断カテゴリー、入院前の機能的能力（臨床虚弱スコア）、チャールソン併存疾患指数、1日目のIMVの使用、修正逐次臓器機能評価（mSOFA）および熱帯集中治療スコアなどの関心のある患者レベルの変数(e-TropICS) が採点されます。 関心のある ICU レベルの変数には、ICU の種類 (医科外科対専門)、救命救急分野の研修プログラムの有無、前年の ICU 入院者数、人員配置パターン、組織およびプロセスの特徴が含まれます。潜在的な共変量の完全なリストを表 2 に示します。

ICRU プラットフォームから将来的に収集されたデータを抽出します。ICRU プラットフォームには、入院時に収集されたコアデータ変数と ICU 滞在中に収集された毎日の変数の両方が含まれます。

変数の完全なリストについては、補足資料で詳しく説明されています。 このプラットフォームは共通のデータ モデルを使用し、ケースミックス、管理機能、成果に関するリアルタイム データを提供します。 MOTIVATE-ICU の研究変数は、レジストリに組み込まれた研究を設計するために PROTECT プラットフォームに組み込まれました (図 1)。 次のサイトレベルの手順に従います。

研究手順の標準化を確実にするために、各施設には、ICU レジストリ プラットフォームの使用中のデータ収集を担当するサイト リーダーと専任のデータ入力者を置くものとします。 採用を開始する前に、各サイトのリーダーとデータ入力者はトレーニングを受けます。

各施設には、完了とデータ品質の観点から患者のエピソードを毎週検証する責任を負う施設リーダーがいます。

各サイトには IT サポートがあり、疑問を払拭し、データ入力に関連する潜在的な課題を解決する手段として月例会議に参加します。

各施設について、病院および ICU の組織およびケアプロセスの特徴に関するデータは、ICU ディレクターおよび/または担当看護師からの面接官によるアンケートを通じて収集されます。

フォローアップ：

データ収集に伴う潜在的な負担を考慮すると、参加する各 ICU での患者募集期間は最短 3 か月、最長 6 か月となり、募集された患者ごとに最大 28 日間の追跡期間が設けられます。 個々の患者の追跡期間は ICU 退院時に終了します。

データの品質を確保するための手順

サンプルサイズ：

私たちは、潜在的な選択バイアスを軽減し、ケアプロセスの時間的変動を最小限に抑えるために、参加する ICU に入院したすべての連続患者を含めることを目指しています。 ウガンダの ICU コホート 2、10、12、26-31 を含む LMIC からの集計データ（公表および未公表）に基づくと、侵襲的人工呼吸器を受けている患者の死亡率の最低測定値は約 40% でした。 合計 250 件のイベント (死亡) により、多変数モデルで少なくとも 25 の関連変数を評価できるようになります。 したがって、適格基準を満たす侵襲的人工呼吸器を受けている少なくとも 625 人の患者を登録する予定です。

欠落データの処理:

研究期間中、研究の目的に関連するすべてのデータは、すべての研究 ICU に義務付けられます。 研究プラットフォームは、データが不完全な場合には、データコレクターに欠落データのフラグを立てます。 各施設のリーダーは、入力された患者の検証とデータの完全性を毎週確認し、データの欠落がないことを確認します。 これはレジストリに組み込まれた前向き研究であるため、研究の主な目的に関連する欠落データの割合は低いと予想されます。

統計分析：

標準的な記述統計を使用し、必要に応じて平均±標準偏差または中央値（25%～75%の四分位範囲、IQR）として報告される連続変数を使用して、ICUと患者の特徴を説明します。 必要に応じて、分散分析、クラスカル-ウォリス、スチューデント t 検定、マン-ホイットニー検定、カイ二乗検定、フィッシャー直接確率検定を使用して、適格な変数と結果の間の一変量関連を検定します。

多レベルの多変数ロジスティック回帰モデルを使用して、組織的要因と患者の特性を調整した主要アウトカムの間の関連性を調査します。 2 レベルのモデルは、最初のレベルで患者レベルの固定効果、2 番目のレベルで ICU レベルの固定効果、および ICU 固有の変量効果を当てはめます。 患者とユニット組織の次元を表すいくつかのモデルを事前に指定します。 次に、単変量解析で P 値が <0.20 の結果に関連する変数をモデルに挿入します。 e-TropICS スコアの計算に使用される変数は考慮しません。 最終モデルにおける 24 時間年中無休の集中治療医の存在、定期的な集学的回診、看護師とベッドの比率など、臨床的重要性による統計的有意性に関係なく、いくつかの変数を最終モデルに適用します。 さらに、入院の種類 (内科 vs 外科) および e-TropICS 三分位に従って患者を階層化するサブグループ分析を実行します。 赤池情報量基準、尤度比、およびモデル残差を使用して、代替モデルの中から選択します。 両側 P 値 <0.05 は統計的に有意であるとみなされました。 すべての統計分析は、R (http://www.r-project.org) および SPSS 21 (IBM Corp.、ニューヨーク州アーモンク) で実行されます。 詳細な統計分析計画は、研究が完了してデータベースがロックされる前にオンラインで利用できるようになります。

倫理と普及:

倫理的承認と参加への同意 この研究は、ヘルシンキ宣言（2013 年 10 月、ブラジル、フォルタレザ改訂版）の原則に従って実施されます。 この研究を実施するための承認は、関連する倫理審査委員会、科学審査委員会、および病院管理者から求められます。

ほとんどの ICU 入院は緊急入院であり、入院後最初の 48 時間のインフォームド・コンセントは不可能な場合があるため、研究への参加後 72 時間以内に法定代理人から延期同意を取得するものとします。 さらに、例外なく、人工呼吸器のサポートのために ICU に入院した患者は、インフォームド・コンセントを与えることができません。 医療協定法（WGBO）に従って法定代理人の役割を担うことができる人は、あらかじめ定められた代理人、夫または妻、登録パートナーまたはその他の人生のパートナー、親または子、兄弟または姉妹、および付随的に保佐人です。裁判官によって任命される。 法定代理人がおらず、入院中にインフォームド・コンセントを与えることができない患者様については、同意の放棄をさせていただきます。 延期同意を使用して参加者が含まれた NICE-SUGAR 試験で示されているように、延期同意の下で登録された ICU 患者の経験は主に肯定的です32。 患者の大多数は代表者による決定に満足しており (93%)、求められれば同意するであろう (96%) 33。

面接官によるアンケートの実施には、各 ICU 責任者および/または担当看護師の口頭による同意が求められます。

普及:

研究結果は、完了および分析後の結果に関係なく、出版のために提出されます。 私たちは研究成果を、会議や査読誌を通じた普及を含めて広く利用できるようにします。

データ共有:

著者らは、関係者に対し、追加の未公開データへのアクセスを含むデータ共有リクエストについて、対応する著者に連絡することを推奨しています。 ICRU は、データ アクセス委員会 (DAC) を任命したより大きなネットワークの一部です。 厳選されたデータは、DAC からの書面による承認を経て、研究目的で第三者と共有される場合があります。

議論と検討状況:

MOTIVATE-ICU レジストリ組み込み研究は、低所得国の侵襲的人工呼吸器患者の転帰に関連する潜在的に修正可能な因子を特定することを目的としています。

ドナベディアン モデルによると、医療の質の向上と関心のある成果の向上は 3 つの要素に基づいています。構造、ケアのプロセス、結果。34 ICU の組織構造、ケアバンドル、プロトコールに関する HIC のさまざまな研究は、死亡率、換気期間、ICU 滞在期間の減少に大きな影響を与えていることを示しています。いくつかの点で矛盾はありますが、6、11、35-37 高中所得国（UMIC）であるブラジルで行われたORCHESTRA研究から現在わかっていることに基づくと、プロトコールの実施を含む組織的要因がICUの成果と効率を改善するための主要な目標である38,39。 LMIC の ICU の物理的な構造設定と人員配置を説明するかなりのデータが存在する 20、26、40、41 が、組織の特徴とケアプロセス、およびウガンダのような低所得環境における成果への影響については、入手可能なデータが限られています。

高所得環境での科学的根拠に基づくケアプロセスの直接実施は、資源の乏しい環境で実施された場合、必ずしも同様の結果をもたらすとは限りません。 たとえば、HIC で使用されるプロトコルに従って輸液療法を実施した 2 つのアフリカの研究では、重症の成人と小児の両方において利益よりも害の方が大きいことが明らかになりました 18,19。 他のプロセスについては、LMIC での実装は一貫して改善されていますが、HIC と比較すると成果は依然として遅れており、おそらく多数の要因の影響を受けています。 例えば、ARDS のない患者における保護的人工呼吸器の使用は、換気開始後数日間は MIC と HICS で同等であることが示されましたが、ICU 死亡率には大きな差がありました 14。 保護換気の実施にはわずかな違いがあるものの、ARDS 患者の換気についても同様のことが見られました 1,6。

HIC と比較してリソースが少ない状況で効果を示す可能性が高い重要な潜在的な介入の 1 つは、気管切開の配置とタイミングです。 気管切開のタイミングは、ICU 滞在期間と人工呼吸器の持続時間を改善しても、HIC の死亡率には影響を与えていません 42-44 が、リソースが限られている環境では重大な影響を与える可能性があります。 MOTIVATE-ICUの事前計画されたサブ研究では、ウガンダのような低所得国で気管切開を受ける患者のタイミング、合併症、転帰を調査し、他のアフリカ諸国のLMICからのデータを補完する予定である45,46。

現在の研究の長所は、その前向きなデザイン、レジストリに組み込まれた性質、および多施設の参加である。 この研究にはいくつかの潜在的な限界があります。 たとえば、データの品質を確保し、欠落データを減らすための努力が払われている一方で、電子データ収集への依存と研究の将来性の性質により、複数のセンターにわたるデータの完全性と正確性において課題が依然として発生する可能性があります。 この研究の結果、特に組織構造やプロセス関連の要因に関する結果は、低所得国の状況に特有のものである可能性があり、したがって、異なる医療システム、リソース、ICU能力を持つ環境には一般化できない可能性があります。 ICU の組織構造を評価する横断的調査は自己申告データに依存しているため、偏見や不正確さが生じる可能性があります。

謝辞:

この研究の成功への支援と関与について、参加各病院の各施設の施設責任者およびデータ入力者全員、およびCritical Care Asia Africaネットワークに感謝します。

資金提供:

この研究は、ウェルカム賞「アジアおよびアフリカにおける救命救急の研究、実施、訓練のための共同研究」（助成金番号：224048/Z/21/Z）によって支援される。