改善 ICU 通气治疗的可修改因素 (MOTIVATE-ICU)

介绍：

在低收入和中等收入国家 (LMIC)，多达三分之二的 ICU 入院患者需要有创机械通气 (IMV)，而全球只有一半的 ICU 入院患者1-3。 尽管 IMV 是一种挽救生命的器官支持技术，但它也与呼吸机相关肺损伤等并发症有关，并且需要复杂的护理过程4。 尽管中低收入国家的通气患者年龄较小，但其死亡率却比高收入国家 (HIC) 高 2-4 倍5-8。 中低收入国家的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者面临更大的风险，比高收入国家高 70%9。

虽然高收入国家拥有关于减少 ICU 并发症的可修改因素和改进策略的充足数据，但中低收入国家可能面临与 IMV1,10-13 相关的可预防并发症。 呼吸机引起的肺损伤和相关肺炎等并发症不仅会导致过多的死亡，还会导致 ICU 住院时间延长和费用不断上升14。 不幸的是，有关中低收入国家通气患者预后不良的决定因素的数据仍然很少12,15-17。 正如几项非洲试验所示，直接将高收入国家循证管理策略应用于中低收入国家并不总是有效18,19。 中低收入国家面临人员不足、培训有限、基础设施不足以及不同患者特征和合并症等挑战，所有这些都可能影响 ICU 护理的质量15,16,20,21。

最近，在高收入国家和中低收入国家中，使用重症监护登记处进行数据收集（包括患者护理、指标和结果）的情况有所扩大22-24。 这简化了研究并提供了成本效益。 乌干达启动了乌干达重症监护登记处 (ICRU)，以提高质量和研究基础设施。 这项嵌入注册表的研究旨在利用 ICRU 的数据管道，确定影响中低收入国家机械通气患者预后的可修改因素。 我们假设可以确定导致乌干达 ICU 通气患者死亡率的特定患者水平和组织因素。

方法与分析：

学习规划：

“改善低收入国家 ICU 机械通气患者预后的潜在可改变因素”(MOTIVATE-ICU) 研究是一项前瞻性多中心登记嵌入观察性研究，有两个主要组成部分。 第一个是前瞻性观察性多中心登记嵌入式研究，旨在评估患者相关和过程相关因素。 第二部分将是一项横断面调查，以评估所涉重症监护室的组织结构。 该研究方案已在 ClinicalTrials.gov 注册 （注册号：NCTXXXXXXX）。 研究结果将根据加强流行病学观察研究报告（STROBE）声明25进行报告。

学习环境：

ICU 将被定义为医院内地理上指定的区域/单位，定期提供有创机械通气治疗，并进行连续生命体征监测[心电图 (ECG) 监测、心率/脉搏率、无创血压 (NIBP)、外周血氧饱和度 ( SpO2)] 以及病房内每张床位的指定护理，即每周至少 3 名患者，持续至少 24 小时。 在乌干达进行的一项描述性研究评估了 2019 年冠状病毒引发的疾病 (COVID-19) 之前 ICU 的容量，结果显示，当时有 14 个 ICU，其中 12 个仍在使用20。 然而，在新冠肺炎 (COVID-19) 疫情之后，坊间证据显示 ICU 容量几乎翻倍，迄今为止已拥有近 25 个功能性 ICU。 目前在乌干达运作的所有 ICU 都有资格参与（表 1）。

参加者：

在研究期间入住研究 ICU 并接受有创机械通气的年龄 ≥ 15 岁的患者将有资格招募。 排除标准包括插管后 24 小时内成功拔管、入院接受临终关怀和/或 ICU 姑息支持，以及从 ICU 转入 MV 开始 24 小时后未参与研究的患者。

结果：

主要结局 主要结局是 ICU 死亡率、ICU 住院时间 (LOS) 和机械通气持续时间。 结果定义详见表 1。

次要结局包括非肺器官支持的持续时间、无需 ICU 的天数、第 28 天无需呼吸机的天数、呼吸机相关性肺炎 (VAP)、气管支气管炎、非感染性肺部并发症（临床医生怀疑或放射学诊断为胸腔积液） 、肺不张或气胸）、再入院、意外拔管。 气管造口相关结果将作为预先计划的子研究的一部分进行探讨，包括气管造口时机、拔管率、拔管失败以及造口感染、大出血、插管移位和故障等并发症。

相关因素（表2）：

与机械通气患者结果潜在相关的因素将被分析为“不可改变”因素和“潜在可改变”因素。 不可改变的因素包括患者相关因素，例如年龄、开始机械通气时的疾病严重程度、合并症、内科入院与手术入院以及 IMV 指征（表 2）。 潜在可修改因素将细分为与护理过程相关的因素，例如里士满激动镇静量表 (RASS) 目标、第 0 天的初始呼吸机设置、每日自主觉醒和自主呼吸试验的使用、应激性溃疡和深静脉血栓 (DVT) 的使用预防。 第二个子类别是 ICU 组织结构，例如 ICU 人员配置、人员与患者比例、非医师人员的授权、多学科团队查房以及协议和检查表的使用（有关补充材料表 2 中相关因素的详细信息）。

数据采集​​：

将执行以下程序以确保数据收集的质量 患者级数据将通过当前使用的 ICRU 的基于云的 ICU 注册平台（PROTECT 基于云的平台）直接通过笔记本电脑或平板电脑输入（图 1） ）。

感兴趣的患者水平变量，包括年龄、性别、诊断类别、入院前的功能能力（临床虚弱评分）、查尔森合并症指数、第一天 IMV 的使用、改良序贯器官功能评估 (mSOFA) 和热带重症监护评分（e-TropICS）将被评分。 感兴趣的 ICU 级别变量包括 ICU 类型（内外科与专科）、重症监护培训计划的存在、前一年 ICU 入院量、人员配置模式、组织和流程特征；表 2 详细列出了潜在协变量的完整列表。

我们将从 ICRU 平台中提取前瞻性收集的数据，该平台既有入院时收集的核心数据变量，也有 ICU 住院期间收集的日常变量。

补充材料中详细介绍了完整的变量列表。 该平台使用通用数据模型，提供有关案例组合、管理功能和结果的实时数据。 MOTIVATE-ICU 研究变量已纳入 PROTECT 平台，以设计注册表嵌入式研究（图 1）。 将遵循以下站点级程序：

为了确保研究程序的标准化，每个中心均应有一名中心领导和专门的数据输入者，负责在使用 ICU 登记平台期间收集数据。 在开始招募之前，每个站点负责人和数据输入者都将接受培训。

每个站点将有一名站点负责人，负责每周验证患者事件的完成度和数据质量。

每个站点都将拥有 IT 支持并参加每月会议，以此消除疑虑并解决与数据输入相关的潜在挑战。

对于每个地点，有关医院和 ICU 组织和护理流程特征的数据将通过 ICU 主任和/或主管护士填写的调查问卷收集。

跟进：

考虑到数据收集的潜在负担，每个参与的 ICU 的患者招募期将最短三个月至最长 6 个月，每个招募的患者最长随访期为 28 天。 个别患者的随访期将在 ICU 出院时结束。

确保数据质量的程序

样本大小：

我们的目标是纳入所有连续入住参与 ICU 的患者，以减少潜在的选择偏差并最大限度地减少护理过程的时间变化。 根据包括乌干达 ICU 队列 2、10、12、26-31 在内的中低收入国家的汇总数据（已发表和未发表），接受有创机械通气患者的最低测量死亡率约为 40%。 总共 250 个事件（死亡）使我们能够评估多变量模型中的至少 25 个相关变量。 因此，我们将招募至少 625 名符合资格标准且接受有创机械通气的患者。

缺失数据的处理：

在研究期间，所有与研究目标相关的数据将强制提供给所有研究 ICU。 如果数据不完整，研究平台将向数据收集器标记缺失的数据。 每个站点负责人将确保每周验证输入的患者和数据的完整性，以确保没有丢失数据。 这是一项前瞻性的登记嵌入研究，我们预计与该研究的主要目标相关的缺失数据的比例较低。

统计分析：

我们将酌情使用标准描述性统计数据描述 ICU 和患者特征，并将连续变量报告为平均值±标准差或中位数（25%-75% 四分位数范围，IQR）。 我们将酌情使用方差分析、Kruskal-Wallis、Student t 检验、Mann-Whitney 检验、卡方检验和 Fisher 精确检验来检验合格变量与结果之间的单变量关联。

使用多水平多变量逻辑回归模型，我们将研究组织因素与根据患者特征调整的主要结果之间的关联。 双水平模型将适合第一水平的患者水平固定效应和第二水平的 ICU 水平固定效应，以及 ICU 特定的随机效应。 我们将预先指定几个模型来代表患者和单位组织维度。 如果变量与单变量分析中 P 值 <0.20 的结果相关，我们将在模型中插入变量。 我们不会考虑用于 e-TropICS 分数计算的变量。 我们将在最终模型中应用多个变量，无论其临床意义如何，包括最终模型中 24/7 重症监护、定期多学科查房和护士/床位比例的存在，无论其统计显着性如何。 此外，我们将根据入院类型（内科与外科）和 e-TropICS 三分位数对患者进行亚组分析。 我们将使用 Akaike 信息准则、似然比和模型残差在替代模型中进行选择。 双尾 P 值 <0.05 被认为具有统计显着性。 所有统计分析都将在 R (http://www.r-project.org) 和 SPSS 21 (IBM Corp., Armonk, NY) 中进行。 在完成研究和锁定数据库之前，将在线提供详细的统计分析计划。

道德与传播：

伦理批准和参与同意 本研究将根据赫尔辛基宣言（巴西福塔莱萨修订版，2013 年 10 月）的原则进行。 开展这项研究将寻求相关伦理审查和科学审查委员会以及医院管理部门的批准。

我们将在招募进入研究后 72 小时内从法定代表处获得延期同意，因为大多数 ICU 入院都是紧急入院，并且在入院最初 48 小时内可能无法获得知情同意。 此外，无一例外的是，入住ICU接受呼吸机支持的患者都无法给出知情同意书。 根据《医疗治疗协议法》(WGBO)，可以担任法定代表人的人员包括：预定代表、丈夫或妻子、注册伴侣或其他生活伴侣、父母或子女、兄弟或姐妹，以及策展人由法官任命。 对于没有法定代表人和住院期间无法给予知情同意的患者，我们将取得放弃同意的权利。 NICE-SUGAR 试验显示，在延期同意下入组的 ICU 患者的体验主要是积极的，该试验中的参与者使用延期同意32。 大多数患者对代表做出的决定感到满意 (93%)，并且如果询问会表示同意 (96%)33。

进行由访谈员管理的调查时，将征求每位 ICU 主任和/或主管护士的口头同意。

传播：

无论完成和分析后的结果如何，研究结果都将提交发表。 我们将广泛传播研究结果，包括通过会议和同行评审期刊传播。

数据共享：

作者鼓励感兴趣的各方联系通讯作者提出数据共享请求，包括访问其他未发表的数据。 ICRU 是一个更大网络的一部分，该网络已任命了一个数据访问委员会 (DAC)。 经 DAC 书面批准后，可以出于研究目的与第三方共享整理数据。

讨论与研究现状：

MOTIVATE-ICU 登记嵌入研究旨在确定与低收入国家有创通气患者结局相关的潜在可改变因素。

根据多纳贝迪安模型，提高医疗保健质量和改善感兴趣的结果取决于三个组成部分：结构、护理流程和结果34 HIC 对 ICU 组织结构、护理组合和方案的各种研究表明，对降低死亡率、通气持续时间和 ICU 住院时间有显着影响；尽管在某些方面存在一些不一致。6,11,35-37 根据我们目前在巴西这个中上收入国家 (UMIC) 进行的 ORCHESTRA 研究中了解到的情况，包括方案实施在内的组织因素是改善 ICU 结果和效率的关键目标38,39。 有大量数据描述了中低收入国家 ICU 的物理结构设置和人员配置20、26、40、41，但有关组织特征和护理流程及其对乌干达等低收入环境的结果影响的数据有限。

在收入较高的环境中直接实施循证护理流程在资源匮乏的环境中不一定会产生类似的结果。 例如，两项根据高收入国家使用的方案实施液体治疗的非洲研究表明，对于危重成人和儿童人群来说，弊大于利18,19。 对于其他流程，中低收入国家的实施情况持续改善，但与高收入国家相比，结果仍然滞后，可能受到多种因素的影响。 例如，在通气的第一天，没有 ARDS 的患者使用保护性机械通气的情况在 MIC 和 HICS 之间具有可比性，但 ICU 死亡率却存在很大差异14。 ARDS 患者的通气情况也是如此，尽管保护性通气的实施情况存在微小差异1,6。

与高收入国家相比，可能在资源匮乏地区产生影响的关键潜在干预措施之一是气管切开术的放置和时机。 气管切开时机虽然改善了 ICU 住院时间和机械通气持续时间，但并未对 HICs42-44 的死亡率产生影响，但在资源有限的环境中可能会产生重大影响。 MOTIVATE-ICU 的一项预先计划的子研究将探讨乌干达等低收入国家接受气管切开术的患者的时机、并发症和结果，补充来自其他非洲国家中低收入国家的数据45,46。

当前研究的优势在于其前瞻性设计、嵌入注册表的性质和多中心包容性。 这项研究有几个潜在的局限性。 例如，尽管努力确保数据质量并减少缺失数据，但对电子数据收集的依赖和研究的前瞻性性质可能仍会遇到跨多个中心的数据完整性和准确性的挑战。 该研究的结果，特别是那些与组织结构和流程相关因素相关的结果，可能特定于低收入国家的背景，因此可能无法推广到具有不同医疗保健系统、资源和 ICU 能力的环境。 评估 ICU 组织结构的横断面调查依赖于自我报告的数据，这可能会带来偏差和不准确。

致谢：

我们感谢每家参与医院以及亚洲非洲重症监护网络的所有站点领导和数据输入者对本研究成功的支持和参与。

资金：

该研究将得到威康奖、亚洲和非洲重症监护研究、实施和培训合作奖的支持（拨款号：224048/Z/21/Z）。