Mezigdomide ed Elranatamab per il mieloma multiplo recidivante e/o refrattario (MELT-MM)

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

  • Il soggetto ha ≥ 19 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

    ② Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura relativa allo studio.

    • Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.

      ④ Il soggetto ha una diagnosi documentata di MM e malattia misurabile, definita come una delle seguenti: A. Proteina M ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (sPEP) o B. Proteina M ≥ 200 mg/raccolta delle urine delle 24 ore mediante elettroforesi delle proteine ​​urinarie (uPEP) o C. Per soggetti senza malattia misurabile in sPEP o uPEP: livelli di catene leggere libere sieriche (sFLC) > 100 mg/L (10 mg/dL) hanno coinvolto catene leggere e un rapporto FLC kappa/lambda anomalo .

      *I pazienti con malattia misurabile ed extramidollare potranno partecipare se è presente una lesione extramidollare misurabile. Questi pazienti richiedono un follow-up PET-CT per la valutazione della risposta. Solo quelli con malattia extramidollare (EMD) non saranno ammessi a partecipare: ad esempio, i pazienti con plasmocitoma come unica malattia misurabile non sono idonei. Per la definizione di EMD, fare riferimento alla Sezione 8.1.3.

      ⑤ Il soggetto ha ricevuto 2 o più linee precedenti di terapia antimieloma. (Nota: una linea può contenere diverse fasi [ad esempio, induzione, (con o senza) trapianto di cellule staminali ematopoietiche, (con o senza) consolidamento e/o (con o senza) terapia di mantenimento).

      ⑥ Il soggetto deve aver ricevuto almeno un inibitore del proteasoma e lenalidomide.

      ⑦ Il soggetto ha ottenuto una risposta minima o migliore ad almeno 1 precedente terapia antimieloma.

      • Il soggetto deve aver documentato la progressione della malattia durante o dopo l'ultimo regime antimieloma.

        ⑨ Il soggetto ha un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.

        ⑩ L'individuo potenzialmente fertile (IOCBP) deve: A. Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare il trattamento in studio. Deve accettare di continuare i test di gravidanza durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dai contatti eterosessuali.

B. Impegnarsi a una vera astinenza* dai contatti eterosessuali (che deve essere rivista su base mensile e documentata alla fonte) oppure accettare di utilizzare ed essere in grado di conformarsi a 2 forme di contraccezione: una altamente efficace e una aggiuntiva efficace ( barriera) misura contraccettiva senza interruzione 28 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio, durante il trattamento in studio (comprese le interruzioni della dose) e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di mezigdomide o 150 giorni dopo l’ultima dose di elranatamab, a seconda di quale periodo sia più lungo .

Nota: A IOCBP (Individuo potenzialmente fertile): un individuo che: 1) ha raggiunto il menarca (primo ciclo mestruale) ad un certo punto; 2) non è stata sottoposta a isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o salpingectomia bilaterale (la rimozione chirurgica delle tube di Falloppio) o ovariectomia (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o 3) non è stata in postmenopausa naturale (senza un'alternativa medica causa (ad esempio, amenorrea conseguente a terapia antitumorale non esclude la potenzialità fertile) per almeno 12 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 12 mesi consecutivi).

⑪ I soggetti di sesso maschile devono: A. Praticare una vera astinenza* (che deve essere rivista su base mensile) o accettare di utilizzare il preservativo durante i contatti sessuali con una persona in gravidanza o con una persona in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di mezigdomide, a seconda di quale sia il periodo più lungo, anche se è stato sottoposto con successo a una vasectomia.

• La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L’astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare sperma durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di mezigdomide,

    • Le donne devono accettare di astenersi dal donare ovociti durante il trattamento in studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di mezigdomide.

      • I soggetti devono accettare di astenersi dal donare sangue durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni successivi all'ultima dose di mezigdomide.

        • I soggetti devono accettare di astenersi dal ricevere vaccini vivi durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 90 giorni successivi all'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione: la presenza di uno dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

• 1 Soggetto che ha avuto un precedente trattamento con mezigdomide. 2 Pazienti con malattie gastrointestinali o interventi chirurgici (ad es. intervento di bypass gastrico) che possono alterare significativamente l'assorbimento di mezigdomide e/o altri interventi orali in studio.

  3 Soggetto che ha avuto un precedente trattamento con agenti anti-BCMA (inclusa terapia con cellule CAR T, bispecifici e anticorpi).

  4 Soggetto che ha assunto agenti sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) dall'inizio del trattamento in studio.

A. La partecipazione a un altro studio clinico interventistico in concomitanza con questo studio non è consentita, ad eccezione di coloro che hanno completato il trattamento con l'agente o gli agenti sperimentali precedenti e sono attualmente in follow-up a lungo termine.

5 Il soggetto ha ricevuto uno dei seguenti elementi. A. Plasmaferesi entro gli ultimi 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio B. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

C. Radioterapia, diversa dalla terapia palliativa locale, per lesioni ossee associate al mieloma entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

D. Utilizzo di qualsiasi terapia farmacologica antimieloma sistemica entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

E. Uso di bloccanti dell'acido competitivi del potassio (es. tegoprazan, vonoprazan) entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

6 Il soggetto ha già ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali entro un anno durante la terapia precedente o ha ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali entro 12 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti che hanno ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali non dovrebbero avere evidenza di GVHD attiva.

7 Il soggetto presenta leucemia plasmacellulare definita dalla definizione IMWG per leucemia plasmacellulare primaria, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi da catene leggere clinicamente significativa.

8 Soggetto con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) affetto da mieloma. 9 Il soggetto presenta una condizione medica significativa, inclusa un'infezione attiva o non controllata, presenza di anomalie di laboratorio o una malattia psichiatrica che espone il soggetto a un rischio inaccettabile di complicazioni legate al trattamento, se dovesse partecipare allo studio.

10 Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) entro 7 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 14 giorni per infezioni moderate/gravi prima dell'inizio dell'intervento dello studio. Potrebbe essere necessaria una durata più lunga in base al giudizio clinico dello sperimentatore.

i) I sintomi acuti devono essersi risolti e non vi sono conseguenze che potrebbero esporre il partecipante a un rischio maggiore di ricevere l'intervento dello studio, in base alla valutazione dello sperimentatore. Non è richiesto alcun test COVID-19 ripetuto/follow-up

11 Il soggetto presenta qualsiasi condizione che confonda la capacità di interpretare i dati dello studio.

12 Il soggetto presenta una delle seguenti anomalie di laboratorio: A. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/μL. Non è consentito somministrare GCSF per raggiungere livelli ANC minimi nei 7 giorni precedenti lo screening dell'emocromo completo (CBC) (o entro 14 giorni prima per pegfilgrastim).* B. Conta piastrinica: < 75.000/μL per i soggetti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; o una conta piastrinica < 50.000/μL per i soggetti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (le trasfusioni non sono consentite nei 7 giorni precedenti lo screening emocromo).* C. Emoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol /L).*

*I partecipanti che non soddisfano i criteri per la funzione ematologica a causa di citopenia correlata al MM (ad es. a causa dell'esteso coinvolgimento del midollo da parte del MM) possono ricevere trasfusioni ed essere sottoposti a screening dopo 1 settimana dalla trasfusione.

D. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 ml/min o che richiede dialisi. L'eGFR sarà calcolato utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

E. Calcio sierico corretto > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L) F. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × limite superiore della norma (ULN) G. Bilirubina totale sierica > 1,5 × ULN , o per partecipanti con sindrome di Gilbert documentata > 3,0 mg/dL 13 Soggetto con neuropatia periferica ≥ Grado 2 14 Soggetto con malattia gastrointestinale o intervento chirurgico (ad es. intervento di bypass gastrico) che può alterare significativamente l'assorbimento di mezigdomide e/o altro trattamento orale in studio .

A. Il soggetto ha una precedente storia di tumori maligni diversi dal MM, a meno che il partecipante sia libero dalla malattia da ≥ 3 anni. Non sono esclusi i pazienti con CIS trattati con intento curativo se da meno di 3 anni. Le eccezioni includono il cancro a cellule basali e squamose della pelle trattato con intento curativo.

15 Il soggetto ha ricevuto farmaci immunosoppressori negli ultimi 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Fanno eccezione a questo criterio: a. Iniezioni di corticosteroidi intranasali, per inalazione, topiche o locali (ad esempio iniezione intrarticolare). B. Corticosteroidi sistemici a dosi che non superano i 10 mg/die di prednisone o equivalente. C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).

16 Somministrazione di potenti modulatori del CYP3A; somministrazione di inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo) entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.

17 Compromissione della funzione cardiovascolare o malattie cardiovascolari clinicamente significative, definite come una qualsiasi delle seguenti nei 6 mesi precedenti l'arruolamento: A. Infarto miocardico acuto o sindromi coronariche acute (ad esempio, angina instabile, bypass aortocoronarico, angioplastica coronarica o stent, insufficienza pericardica sintomatica versamento); B. Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. fibrillazione atriale non controllata o tachicardia parossistica sopraventricolare non controllata); C. Eventi tromboembolici o cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda [a meno che non sia associata a complicanze dell'accesso venoso centrale] o embolia polmonare); D. Sindrome del QT prolungato (o QTcF > 470 msec allo screening); E. LVEF <40% determinato mediante scansione MUGA o ecocardiografia. 18 Il soggetto presenta ipertensione non controllata o diabete non controllato nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.

19 Soggetto che ha ricevuto un vaccino vivo entro 3 mesi dall'inizio della terapia in studio.

20 Il soggetto non può o non vuole sottoporsi al protocollo richiesto per la tromboembolia o la profilassi antivirale.

21 Il soggetto è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), all'epatite B cronica o attiva, all'epatite A attiva o all'epatite C attiva: A. Stato positivo noto all'HIV. B. Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] sia per l'epatite acuta che cronica). I soggetti con infezione risolta (ovvero, soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBcAb] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBsAb]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale misurazione della reazione (PCR) dei livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV). Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR.

ECCEZIONE: I soggetti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.

ECCEZIONE: i soggetti con profili anti-HBcAb positivi ma HBsAg negativi e profili anti-HBsAb negativi sono idonei se la PCR del DNA dell'HBV è negativa.

C. Noto per essere sieropositivo per il virus dell'epatite C (HCV); positivo per l'anticorpo anti-HCV e positivo per la quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

22 Il soggetto ha una storia di anafilassi o ipersensibilità a talidomide, lenalidomide, pomalidomide (incluso rash di grado ≥ 3 durante una precedente terapia con IMiD) o desametasone o agli eccipienti contenuti nelle formulazioni, oppure il soggetto presenta controindicazioni per PI locale.

23 Neuropatia motoria o sensoriale periferica di grado 3 o superiore in corso, storia di sindrome di Guillan-Barre (GBS) o varianti GBS o storia di qualsiasi polineuropatia motoria periferica di grado > 3.

24 Il soggetto è un individuo che è incinta, che allatta o allatta al seno o che intende rimanere incinta durante la partecipazione allo studio.