Punteggio di rischio multigenico combinato con la valutazione dinamica Ki-67 nel trattamento di terapia endocrina neoadiuvante stratificata con o senza inibitori CDK4/6 nel cancro al seno HR+/HER2- (NeoMARS)
Punteggio di rischio multigenico combinato con la valutazione dinamica Ki-67 nel trattamento di terapia endocrina neoadiuvante stratificata con o senza inibitori CDK4/6 nel cancro al seno HR+/HER2-: uno studio randomizzato e controllato
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La Cina è un paese con un’alta incidenza di cancro al seno. Per il cancro al seno operabile positivo al recettore ormonale (HR+)/negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2-), la chemioterapia neoadiuvante tradizionale spesso non riesce a ottenere una risposta clinica completa (CCR) e ha scarsa tollerabilità. La terapia endocrina svolge un ruolo significativo nel trattamento del carcinoma mammario HR+/HER2- avanzato e in stadio iniziale, ma la sua efficacia in contesti neoadiuvanti necessita di ulteriori approfondimenti. Gli studi hanno dimostrato che il CCR e il tasso di conservazione della mammella della terapia endocrina neoadiuvante per il carcinoma mammario HR+/HER2- sono simili a quelli della chemioterapia neoadiuvante, con una tossicità inferiore. Pertanto, stratificando con precisione il rischio di recidiva dei pazienti HR+/HER2- e trattandoli in base a diversi livelli di rischio, il tasso di risposta alla terapia endocrina neoadiuvante può essere ulteriormente migliorato, il che sarebbe più vantaggioso per i pazienti. Con l’applicazione clinica degli inibitori CDK4/6, si prevede che l’efficacia della terapia endocrina neoadiuvante migliorerà.
Nello studio PALLET, la combinazione di palbociclib e letrozolo ha inibito significativamente l’espressione di Ki-67, portando un numero maggiore di pazienti a raggiungere uno stato di arresto del ciclo cellulare (CCCA) (definito come Ki-67≤2,7%). Lo studio NeoMONARCH suggerisce che un regime contenente abemaciclib è significativamente superiore alla monoterapia con anastrozolo, con significatività statistica (P < 0,001). Gli studi NeoPAL e CORALLEEN indicano che la terapia endocrina neoadiuvante con palbociclib o ribociclib è paragonabile in termini di efficacia alla chemioterapia neoadiuvante, ma ha meno effetti collaterali.
EndoPredict (12-gene assay, EPclin) è uno strumento di punteggio per test multigenici di seconda generazione che combina lo stato biologico molecolare del tumore con fattori clinici (dimensione del tumore e stato dei linfonodi). Per le pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio iniziale, il risultato del test EPclin aiuta a distinguere tra popolazioni a basso e alto rischio di recidiva, consentendo una valutazione più precisa della prognosi del paziente. Nello studio di validazione per le pazienti in premenopausa, sono state arruolate un totale di 385 pazienti con stadio ≤pT3 e pN0~1, che hanno ricevuto solo terapia endocrina per carcinoma mammario invasivo precoce ER+/HER2-. I risultati hanno mostrato che il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS) a 10 anni per i pazienti nel gruppo EPclin a basso rischio ha raggiunto il 97%, mentre il tasso di DRFS a 10 anni per il gruppo EPclin ad alto rischio è stato del 76% (P= 0,004). Per le pazienti in postmenopausa, il valore prognostico di EPclin è stato validato in modo indipendente attraverso lo studio ABCSG6&8. Lo studio ha incluso 1.702 pazienti con carcinoma mammario invasivo precoce ER+/HER2- che sono state sottoposte a intervento chirurgico e hanno ricevuto solo cinque anni di terapia endocrina. I risultati hanno mostrato che il tasso di recidiva a distanza a 10 anni per i pazienti nel gruppo EPclin a basso rischio era del 4%, mentre i tassi di recidiva a distanza a 10 anni per i pazienti nel gruppo EPclin ad alto rischio erano del 28% e 22% (P< 0,001). Un'analisi retrospettiva di ABCSG-34 ha dimostrato che per le pazienti sottoposte a terapia endocrina neoadiuvante, l'applicazione di EPclin per la valutazione prognostica ha rivelato una correlazione negativa tra i livelli di rischio e il carico tumorale residuo (RCB). Cioè, tra i pazienti sottoposti a terapia endocrina neoadiuvante (NET), una percentuale maggiore di pazienti a basso rischio rispetto a quelli ad alto rischio aveva alla fine un RCB pari a 0-I.
Questo studio si concentra sul carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio iniziale, conducendo un'analisi del rischio di recidiva attraverso il test multigenico EPclin e integrando i cambiamenti dinamici di Ki67 dopo due settimane di terapia endocrina neoadiuvante. I pazienti sono stratificati in base al rischio e trattati con o senza inibitori CDK4/6. Lo studio esplora il miglioramento dei punteggi PEPI dopo l'intervento chirurgico e analizza l'efficacia del test multigenico combinato con i cambiamenti dinamici del Ki67 come predittore dell'efficacia del trattamento con inibitori CDK4/6 nel cancro al seno HR+/HER2- con alto rischio di recidiva e insensibilità alla terapia endocrina . Lo studio cerca anche di esplorare metodi per prevedere la sensibilità al trattamento con inibitori CDK4/6.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Beijing, Cina
- Beijing Cancer Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Donne dai 18 ai 70 anni;
- Pazienti con carcinoma mammario invasivo HR+/HER2- confermato istologicamente sensibile alla terapia endocrina. Diametro del tumore >2 cm, linfonodi ascellari clinicamente positivi non più di 2 (T2N1M0), Ki67≥+20%. La sensibilità alla terapia endocrina è definita mediante immunoistochimica come espressione di ER >50%. La negatività di HER-2 è definita come risultati di HER-2 pari a 0 o 1+ mediante immunoistochimica o negativi mediante FISH;
- Entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, i pazienti devono presentare almeno una lesione misurabile secondo gli standard RECIST 1.1, valutata mediante ecografia o risonanza magnetica;
- Valori dei test di laboratorio: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 × 10^9/L); B. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100.000/mm3 (100 × 10^9/L); C. Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L); D. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (basata sulla formula di Cockroft-Gault); e. Bilirubina totale (BIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), sindrome di Gilbert; F. Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); G. INR o PT ≤1,5 ULN, APTT ≤1,5 ULN.
- Il soggetto accetta di raccogliere campioni di biopsia tumorale durante il periodo di screening;
- Il soggetto ha firmato il modulo di consenso informato, esprimendo la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate, i trattamenti di studio, i test di laboratorio e le altre procedure di sperimentazione.
Criteri di esclusione:
- Coesisteva con altri tumori maligni nei 5 anni precedenti il primo trattamento, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose della pelle guarito, del carcinoma basocellulare, del cancro della vescica non muscolo-invasivo, del carcinoma in situ della cervice/seno, ecc.;
- Ha avuto un'infezione grave entro 1 mese prima dello screening o ha richiesto un trattamento sistemico per qualsiasi infezione attiva entro 2 settimane prima del primo trattamento;
- Storia o presenza attuale di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a morbo di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite), epatite autoimmune, sclerosi sistemica ( sclerodermia, ecc.), tiroidite di Hashimoto (le eccezioni sono elencate di seguito), vasculite autoimmune, neuropatia autoimmune (sindrome di Guillain-Barré), ecc. Si applicano le seguenti eccezioni: diabete di tipo I, disfunzione tiroidea che richiede solo terapia ormonale sostitutiva (compresa la disfunzione tiroidea causata da malattia autoimmune della tiroide), psoriasi o vitiligine che non richiedono un trattamento sistemico;
- Storia di trapianto d'organo o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
- Pazienti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale sistemico entro 2 settimane prima della prima dose, inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia biologica (citochine o fattori di crescita che controllano la progressione del cancro);
- Cancro al seno metastatico;
- Positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) o agli anticorpi della sifilide (Anti-TP); positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV-Ab), con quantificazione dell'RNA del virus dell'epatite C > limite superiore del valore normale dell'unità di rilevamento; positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o per gli anticorpi core dell'epatite B (HBcAb), con quantificazione dell'HBV DNA > limite inferiore di rilevamento dell'unità di rilevamento;
- Storia di abuso di alcol o abuso di droghe.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio 1
gene ad alto rischio secondo Epclin che sono insensibili al trattamento con AI con agente singolo per due settimane
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Dalpiciclib, somministrazione orale, 125 g ogni volta, una volta al giorno, giorni 1-21, con un ciclo di 28 giorni (3 settimane sì/1 settimana no).
Farmaci continui per 6 cicli o progressione della malattia, tossicità intollerabile, ritiro dallo studio per qualsiasi motivo o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo; oppure, a giudizio del ricercatore, il paziente non trarrebbe più beneficio dal trattamento.
2,5 mg, orale, una volta al giorno (in modo continuo), con un ciclo di 28 giorni.
Medicazione continua per 6 cicli, o progressione della malattia, tossicità intollerabile, ritiro dallo studio per qualsiasi motivo o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Fare riferimento alle istruzioni del farmaco per l'uso specifico
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Sperimentale: Braccio 2
gene ad alto rischio secondo Epclin che sono sensibili al trattamento con AI come agente singolo per due settimane e gene a basso rischio secondo Epclin che sono insensibili al trattamento con AI come agente singolo per due settimane, assegnati in modo casuale al braccio di trattamento con letrozolo
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2,5 mg, orale, una volta al giorno (in modo continuo), con un ciclo di 28 giorni.
Medicazione continua per 6 cicli, o progressione della malattia, tossicità intollerabile, ritiro dallo studio per qualsiasi motivo o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Fare riferimento alle istruzioni del farmaco per l'uso specifico
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Sperimentale: Braccio 3
gene ad alto rischio secondo Epclin che sono sensibili al trattamento con AI come agente singolo per due settimane e gene a basso rischio secondo Epclin che sono insensibili al trattamento con AI come agente singolo per due settimane, assegnati in modo casuale al braccio di trattamento con Dalpiciclib e letrozolo
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Dalpiciclib, somministrazione orale, 125 g ogni volta, una volta al giorno, giorni 1-21, con un ciclo di 28 giorni (3 settimane sì/1 settimana no).
Farmaci continui per 6 cicli o progressione della malattia, tossicità intollerabile, ritiro dallo studio per qualsiasi motivo o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo; oppure, a giudizio del ricercatore, il paziente non trarrebbe più beneficio dal trattamento.
2,5 mg, orale, una volta al giorno (in modo continuo), con un ciclo di 28 giorni.
Medicazione continua per 6 cicli, o progressione della malattia, tossicità intollerabile, ritiro dallo studio per qualsiasi motivo o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Fare riferimento alle istruzioni del farmaco per l'uso specifico
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Sperimentale: Braccio 4
gene a basso rischio secondo Epclin che sono sensibili al trattamento con AI con agente singolo per due settimane
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2,5 mg, orale, una volta al giorno (in modo continuo), con un ciclo di 28 giorni.
Medicazione continua per 6 cicli, o progressione della malattia, tossicità intollerabile, ritiro dallo studio per qualsiasi motivo o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Fare riferimento alle istruzioni del farmaco per l'uso specifico
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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1. La proporzione di (punteggio PEPI 0 + pCR) nei pazienti con punteggi EPclin discordanti e valutazioni Ki67 assegnati in modo casuale al gruppo "+CDK4/6i"
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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percentuale di soggetti con punteggio PEPI pari a 0 o pCR dopo terapia endocrina neoadiuvante in pazienti con punteggi EPclin discordanti e valutazioni Ki67 assegnati in modo casuale al gruppo "+CDK4/6i"
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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La variazione del Ki-67 rispetto al basale dopo due settimane di trattamento
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 2 settimane
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 2 settimane
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La variazione del Ki-67 dopo l'intervento chirurgico rispetto a due settimane dopo il trattamento
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Tasso di pazienti con pCR (risposta patologica completa) dopo l'intervento chirurgico
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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ORR
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Tasso di risposta obiettiva: percentuale di soggetti che hanno ottenuto la remissione completa (CR) o la remissione parziale (PR) mediante valutazione dell'imaging del tumore primario
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Tasso CCCA
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Arresto del ciclo cellulare: definito come Ki-67≤2,7%
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Tasso di conservazione del seno
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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La proporzione di PEPI 0-1 nei pazienti con gene ad alto rischio sensibili al trattamento con AI in monoterapia per due settimane e trattati con AI in combinazione con Dalpiciclib
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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La proporzione di PEPI 0-1 nei pazienti con rischio gene-basso che sono insensibili al trattamento con AI come agente singolo per due settimane e trattati con AI in combinazione con Dalpiciclib
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Proporzione di pazienti ad alto rischio secondo Epclin che vengono declassati a basso rischio dopo il trattamento neoadiuvante
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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EFS
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 24 mesi
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Sopravvivenza libera da eventi: tempo dall'inizio del trattamento al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione della malattia, recidiva locale o a distanza o morte per qualsiasi causa
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 24 mesi
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Incidenza di eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Incidenza di eventi avversi gravi (SAE)
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Inizio del trattamento fino al follow-up a 6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Zhaoqing Fan, Peking University Cancer Hospital & Institute
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- OBU-BC-II-164
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