PRODIGE 90 - (FFCD 2204) Dostarlimab neoadiuvante con radioterapia a ciclo breve in una strategia watch-and-wait per pazienti affetti da cancro del retto localmente avanzato con microsatelliti instabili o con deficit di riparazione del mismatch (PREDIR-NEOREC)

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Adenocarcinoma rettale istologicamente dimostrato con deficit di riparazione del mismatch (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Lo stato del tumore (dMMR/MSI-H) deve essere determinato utilizzando sia IHC (immunoistochimica) che PCR (reazione a catena della polimerasi) o NGS (sequenziamento di prossima generazione)
• Stadio II o III e adenocarcinoma del retto del terzo medio e inferiore (diagnosticato sulla base di criteri clinici e MRI standard)
• Performance status OMS 0 o 1
• Funzionalità epatica adeguata: AST e ALT ≤ 5 x ULN (limite superiore normale), bilirubina totale ≤ 35 μM/L, albumina ≥ 28 g/L e punteggio Child-Pugh A (se associato a cirrosi)
• Funzionalità ematologica e renale adeguata (emoglobina > 9 g/dl, piastrine > 100 G/L, ANC ≥ 1,5 G/L) e funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 40 ml/min secondo la formula MDRD)
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento sperimentale e per almeno 4 mesi dopo l'interruzione dei trattamenti sperimentali. Gli uomini che hanno rapporti sessuali con donne in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'interruzione dei trattamenti sperimentali
• Capacità del paziente di comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato prima di qualsiasi procedura di screening specifica dello studio
• Paziente affiliato ad un regime di previdenza sociale

Criteri di esclusione:

• Stadio IV e adenocarcinoma del retto del terzo superiore (oltre 10 cm dal bordo anale o susperitoneale secondo criteri clinici e MRI standard)
• Pazienti che hanno già ricevuto immunoterapia, chemioterapia o radioterapia per cancro del retto
• Tossicità persistenti legate a precedenti trattamenti di grado superiore a 1
• Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 1 settimana prima della prima dose prevista del trattamento in studio
• Controindicazione alla radioterapia pelvica
• Ipersensibilità al dostarlimab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Allergia a qualsiasi componente delle cellule ovariche di criceto cinese
• Storia di grave malattia autoimmune attiva pericolosa per la vita
• Storia di malattia cardiaca non controllata o sintomatica.
• Malattia polmonare interstiziale
• Metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale o meningite carcinomatosa
• Il paziente ha documentato la presenza di HBsAg [o HBcAb] allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio
• Il paziente ha un risultato positivo al test degli anticorpi HCV allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio. NOTA: i partecipanti con un risultato positivo del test anticorpale HCV a causa di una malattia precedentemente risolta possono essere arruolati solo se si ottiene un test HCV RNA negativo di conferma
• Il paziente ha un risultato positivo al test dell'HCV RNA allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio. NOTA: il test dell'HCV RNA è facoltativo e i partecipanti con test anticorpale HCV negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test dell'HCV RNA
• Infezione nota da HIV
• Vaccinazioni (vaccino vivo) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Immunosoppressione, inclusi soggetti con condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg/die equivalenti a prednisone)
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (vitiligine esclusa) negli ultimi 2 anni o recente somministrazione di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti
• Storia del trapianto di organi
• Donne incinte o che allattano
• Il paziente ha manifestato uno dei seguenti effetti collaterali durante una precedente immunoterapia: qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 3 o superiore, eventi neurologici gravi immuno-correlati di qualsiasi grado (ad es. sindrome miastenica/miastenia grave, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, o mielite trasversa), dermatite esfoliativa di qualsiasi grado (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici [sindrome DRESS]), o miocardite di qualsiasi grado. Anomalie di laboratorio non clinicamente significative non sono esclusive
• Qualsiasi malattia progressiva che non sia stata bilanciata negli ultimi 6 mesi: insufficienza epatica, insufficienza renale, insufficienza respiratoria, ecc.
• Altro tumore trattato negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma basocellulare/spinocellulare o di un tumore dello spettro della sindrome di Lynch considerato guarito al momento dell'inclusione
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inclusione
• Persone private della libertà o sotto tutela o incapaci di prestare il consenso
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli il rispetto del protocollo di studio o del programma di follow-up