Stratificazione ECG Abilitata dall'Intelligenza Artificiale e Tempistica della Terapia Ipolicemizzante nei Pazienti con Iperkaliemia: Uno Studio di Emulazione di Trial Target (AIDE-K)

L'iperkaliemia è un'anomalia elettrolitica frequente e clinicamente importante associata a un aumento del rischio di aritmia e mortalità. Le attuali linee guida cliniche raccomandano di considerare le anomalie elettrocardiografiche (ECG) quando si determina l'urgenza della terapia di riduzione del potassio; tuttavia, i criteri ECG specifici che indicano il trattamento non sono definiti in modo uniforme e i sottili cambiamenti dell'ECG sono spesso difficili da riconoscere in modo coerente nella pratica clinica reale. Di conseguenza, esiste una notevole variabilità nella tempistica dell'inizio del trattamento per l'iperkaliemia e gli studi randomizzati che confrontano direttamente la terapia tempestiva rispetto a quella ritardata sono eticamente e praticamente difficili da condurre. Questo studio è concepito come uno studio osservazionale che emula un trial target per valutare l'associazione tra tempistica del trattamento e mortalità a breve termine tra i pazienti con iperkaliemia confermata in laboratorio.

Il protocollo del trial target è stato specificato a priori e sottoposto al Comitato Etico dell'Ospedale Generale Tri-Service e ha definito esplicitamente tutti i principali componenti di progettazione necessari per affrontare la questione causale di interesse. Il protocollo ha definito esplicitamente tutti i principali componenti di progettazione prima dell'analisi, incluse le fonti dei dati, i criteri di eleggibilità, le strategie di trattamento, le procedure di assegnazione, il tempo zero, il follow-up, gli esiti, i contrasti causali e i metodi analitici.

L'emulazione è stata condotta utilizzando dati di cartelle cliniche elettroniche raccolti di routine da tre fonti: l'Ospedale Generale Tri-Service (TSGH), un centro medico accademico terziario di Taiwan con registri longitudinali del pronto soccorso e dei pazienti ricoverati dal gennaio 2011 al dicembre 2024; il Military Hospital Research Database (MHRD), che aggrega dati a livello di paziente da numerosi ospedali regionali affiliati alle forze armate di Taiwan durante l'anno solare 2023; e il database pubblico MIMIC-IV, che include set di dati collegati del pronto soccorso, terapia intensiva ed elettrocardiogramma. I dati da queste fonti sono stati estratti, armonizzati e analizzati utilizzando un protocollo comune.

I partecipanti eleggibili erano adulti di età pari o superiore a 18 anni che si sono presentati al pronto soccorso con iperkaliemia confermata in laboratorio, definita da una concentrazione sierica di potassio pari o superiore alla soglia prestabilita, e che hanno subito un elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni entro una finestra temporale definita intorno alla misurazione del potassio di riferimento. Sono stati esclusi gli episodi in cui la terapia di riduzione del potassio è stata iniziata prima della misurazione di riferimento, in cui non è stata somministrata alcuna terapia entro la finestra di esposizione consentita o in cui le covariate basali chiave necessarie per emulare l'assegnazione del trattamento non erano disponibili.

Il protocollo specificava due strategie di trattamento: l'inizio tempestivo della terapia di riduzione del potassio entro una finestra temporale iniziale prestabilita dopo la misurazione del potassio di riferimento e l'inizio ritardato della terapia dopo questa finestra iniziale ma entro un periodo di ritardo massimo consentito. Nel trial target ipotetico, i pazienti eleggibili sarebbero stati assegnati in modo casuale a una di queste strategie di trattamento al basale. Nel trial emulato, l'assegnazione del trattamento ha seguito la pratica clinica di routine ed è stata approssimata utilizzando metodi basati sul punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali misurate tra i gruppi ed emulare la randomizzazione. Le variabili pre-specificate nel punteggio di propensione includevano il potassio sierico (continuo), la previsione AI-ECG (positiva vs. negativa), l'età (anni), il genere e l'Indice di Comorbilità di Charlson (CCI).

Un tempo zero comune è stato definito come il momento della misurazione del potassio di riferimento. Il follow-up è iniziato al tempo zero ed è continuato per una durata fissa di 90 giorni o fino alla morte, qualunque si verificasse per prima. L'esito primario era la mortalità per tutte le cause entro 90 giorni dall'evento di riferimento, accertata attraverso il collegamento ai registri nazionali di mortalità o ai registri di mortalità nel database, a seconda della fonte dei dati.

Il contrasto causale primario di interesse è stato definito sulla base dell'intenzione di trattare, confrontando gli esiti controfattuali che sarebbero stati osservati se tutti i pazienti eleggibili avessero iniziato la terapia di riduzione del potassio in modo ritardato rispetto a se tutti i pazienti eleggibili avessero iniziato la terapia in modo tempestivo. Il protocollo ha inoltre pre-specificato la valutazione della modificazione dell'effetto mediante la stratificazione del rischio basata sull'elettrocardiogramma abilitato dall'intelligenza artificiale (AI-ECG), con contrasti di sottogruppo definiti in base allo stato di previsione AI-ECG.

I metodi analitici sono stati pre-specificati per stimare questi contrasti causali utilizzando analisi tempo-evento appropriate per i dati osservazionali, seguendo l'emulazione dell'assegnazione casuale. Sono state definite ulteriori analisi di sensibilità per valutare la robustezza dei risultati rispetto alle ipotesi chiave e alle potenziali fonti di distorsione, incluse analisi progettate per mitigare il bias del tempo immortale derivante dalle limitazioni nella risoluzione temporale dei dati di mortalità.